Síndrome de Sjögren: quando o olho seco é uma doença autoimune

A maioria dos olhos secos deve-se ao ambiente, aos ecrãs, à idade ou às pálpebras. Uma minoria deve-se a uma doença sistémica que ataca as glândulas lacrimais e salivares. A distinção não é académica: altera a vigilância, o risco para a córnea, e conduz a uma avaliação que o oftalmologista não pode concluir sozinho.

COMPREENDER

A partir de quando é que um olho seco deve levar a procurar outra coisa?

Quando deixa de se parecer com um olho seco comum. Há três elementos que levantam a questão: uma secura instalada que não cede às lágrimas artificiais bem utilizadas, sinais objetivos desproporcionados em relação à queixa e, sobretudo, uma secura da boca associada. Num centro norte-americano especializado em olho seco, 24 doentes em 220 (10,9%) tinham uma síndrome de Sjögren primária, e apenas 8 deles já estavam diagnosticados à chegada.

Esta proporção lê-se nos dois sentidos. Nove em cada dez doentes desta coorte não tinham Sjögren, e a investigação começa, na maioria das vezes, pelas causas frequentes: disfunção das glândulas de Meibomius, exposição prolongada aos ecrãs, medicação sistémica que provoca secura, impregnação hormonal. Mas este número vem de um centro especializado, não da população geral, e aí um em cada quatro doentes tinha uma doença reumática subjacente, dos quais quase metade uma síndrome de Sjögren.

A síndrome de Sjögren é uma doença autoimune em que linfócitos infiltram as glândulas exócrinas, em primeiro lugar as lacrimais e as salivares, até reduzirem de forma duradoura a sua produção. Existe numa forma isolada, dita primária, e numa forma associada a outra conectivite — artrite reumatoide, lúpus, esclerodermia —, variando o fenótipo consoante a origem geográfica. Afeta muito maioritariamente mulheres — na ordem de dez mulheres por cada homem, segundo uma meta-análise de 21 estudos, em que a idade média dos doentes era de 56 anos —, mas a entrada na doença pode fazer-se por qualquer uma das suas vertentes: cada especialista vê uma peça do quadro, e nenhuma, por si só, impõe o diagnóstico.

BOCA

Porque é que a boca seca conta tanto como o olho

Porque é ela que faz mudar a leitura do caso. Um olho seco isolado é banal; um olho seco associado a uma sensação diária de boca seca há mais de três meses — uma das perguntas de entrada dos critérios de classificação — justifica, na prática corrente, ponderar uma avaliação imunológica. No inquérito realizado junto de 255 membros de uma associação japonesa de doentes, a presença de secura da boca estava associada a um diagnóstico mais rápido, com um odds ratio ajustado de 0,55, no limite da significância estatística, para um diagnóstico feito ao fim de um ano ou mais, ao passo que ter apenas sintomas oculares estava associado a esse mesmo desfecho, com um odds ratio ajustado de 2,69.

As perguntas úteis são concretas. Precisa de beber para engolir um alimento seco? Acorda de noite para beber? Viu aparecer cáries múltiplas sem que a sua higiene dentária tenha mudado? Na prática, estes três sinais dizem mais do que uma impressão geral de boca pastosa; o primeiro consta das perguntas de entrada dos critérios de classificação. Foi construído um questionário de rastreio com cinco itens a partir da coorte internacional SICCA, mas o seu desempenho continua modesto — área sob a curva de 0,65 —, o que não permite usá-lo para decidir.

Também é preciso ouvir o que os doentes relatam. Um inquérito irlandês, proposto aos participantes de um webinar concebido com pessoas afetadas pela doença, mostra que a carga de sintomas vai muito além da secura: 57% dos inquiridos referiam fadiga e 54% dores articulares. Um doente que descreve uma fadiga esmagadora a par dos seus olhos secos não se está a queixar de algo alheio ao assunto: está a descrever a doença.

DEMORA

Quanto tempo se demora a fazer o diagnóstico?

Anos, e o número está documentado: no inquérito japonês já citado, o tempo médio até ao diagnóstico era de 3,47 anos. A dificuldade prende-se com a própria estrutura da doença, cujas manifestações se repartem por várias especialidades que nem sempre comunicam entre si.

O pormenor mais instrutivo deste inquérito diz respeito à oftalmologia. Consultar primeiro um oftalmologista estava associado a um atraso no diagnóstico, com um odds ratio ajustado de 2,63 — tal como uma primeira consulta de medicina interna. O doente tinha, de facto, ido a um médico, e esse médico podia ser o oftalmologista. O ponto de rutura não é, portanto, o acesso aos cuidados: é o momento em que o oftalmologista se fica pelo tratamento sintomático da superfície ocular sem fazer a pergunta sobre a boca.

Outras portas de entrada precedem por vezes o diagnóstico em vários anos. Uma meta-análise de 49 estudos estima a prevalência das neuropatias periféricas em 15,0% na síndrome de Sjögren primária, e assinala que, nos doentes com neuropatia, os sintomas neurológicos precedem ou revelam o diagnóstico numa proporção de dois para um. Do lado pulmonar, a pneumopatia intersticial afeta cerca de 20% dos doentes segundo a maioria dos estudos, e, consoante as séries, 10 a 51% dos doentes desenvolvem-na anos antes do início da síndrome de Sjögren. Estes números explicam porque é que o doente tem tantas vezes a impressão de ter contado a sua história aos bocados a vários interlocutores.

EXAME

O que o oftalmologista vê e que você não sente

Uma discrepância entre o que descreve e o que a lâmpada de fenda mostra. É o resultado mais útil da coorte internacional SICCA, que comparou 3.380 participantes, dos quais 1.532 classificados como tendo síndrome de Sjögren. As pontuações de sintomas não diferiam de forma clinicamente relevante entre os dois grupos. Em contrapartida, a pontuação de coloração da superfície ocular era 3,47 pontos superior nos doentes afetados, com mais alterações da córnea, um tempo de rutura do filme lacrimal mais curto e um teste de Schirmer mais frequentemente anormal.

Três medidas simples estruturam-no. O tempo de rutura do filme lacrimal mede em segundos o tempo durante o qual o filme se mantém homogéneo após um pestanejo: avalia a estabilidade, não a quantidade. O teste de Schirmer mede a produção aquosa através de uma tira colocada durante cinco minutos no fundo de saco conjuntival; 5 mm ou menos é considerado patológico. A pontuação de coloração da superfície ocular quantifica, após fluoresceína e verde de lisamina, os pontos em que o epitélio está alterado.

Este terceiro exame é o mais exigente e, isoladamente, continua a ser imperfeito. Um estudo com 994 participantes mediu o seu desempenho e a sua reprodutibilidade: com o limiar de 5, a sensibilidade era de 56% e a especificidade de 75%; a concordância das pontuações de um examinador para outro era muito fraca, e, em 20 indivíduos reexaminados após um intervalo mediano de 5,5 anos, 35% tinham mudado de estatuto no critério ocular. Os autores estimam que esta variabilidade poderia alterar a classificação de 5 a 10% dos doentes — cerca de 1 a 3% com os critérios ACR/EULAR de 2016, em que esta pontuação conta apenas um ponto. Uma pontuação limítrofe lida num determinado dia não é, portanto, uma sentença: requer um novo controlo, idealmente pelo mesmo examinador.

A microscopia confocal in vivo acrescenta um nível ao permitir visualizar o plexo nervoso sub-basal da córnea, cujo envolvimento foi estudado em 71 doentes com síndrome de Sjögren, 19 dos quais com neuropatia de pequenas fibras. Este exame continua a ser do domínio dos centros especializados.

CRITÉRIOS

Como se faz realmente o diagnóstico?

Através de um conjunto de argumentos ponderados, nunca através de um exame único. Os critérios de classificação estabelecidos em conjunto pelo American College of Rheumatology e pela EULAR em 2016 assentam em cinco itens, cada um com o seu peso. A positividade dos anticorpos anti-SSA/Ro e a presença de uma sialadenite linfocítica focal na biópsia das glândulas salivares acessórias, com um focus score de pelo menos 1 por 4 mm², valem 3 pontos cada. Uma pontuação de coloração ocular de pelo menos 5, um teste de Schirmer inferior ou igual a 5 mm em cinco minutos e um fluxo salivar não estimulado inferior ou igual a 0,1 ml por minuto valem 1 ponto cada. Um total de pelo menos 4 pontos num doente com sinais sugestivos preenche os critérios, com uma sensibilidade de 96% e uma especificidade de 95% na coorte de validação.

Daqui decorrem duas consequências práticas. A primeira: o oftalmologista fornece, no máximo, 2 dos 9 pontos possíveis. Não pode, portanto, fazer o diagnóstico sozinho, nem pode excluí-lo sozinho. Cabe-lhe produzir medições fiáveis, registá-las por escrito e encaminhar o doente para um reumatologista ou um internista que reunirá o resto.

A segunda: estes critérios foram construídos para selecionar doentes para ensaios clínicos, não para decidir um caso individual. Um doente que não atinge 4 pontos não está, por isso, livre da doença: pode estar numa fase inicial da evolução, ou ter uma forma seronegativa. É uma nuance que falta muitas vezes nos relatórios, e é ela que leva a mandar para casa um doente que teria sido preciso voltar a ver — na prática corrente, no prazo de um ano.

CÓRNEA

Qual é o risco real para a córnea?

É pouco frequente, mas sério, e está quantificado em séries hospitalares. Uma série de 919 doentes, ou seja, 1.838 olhos, observados numa rede de cuidados oftalmológicos na Índia e com uma forma secundária em 69% dos casos, encontra uma deficiência visual grave — acuidade visual corrigida inferior a 20/200 — em 10% dos olhos, e uma complicação da córnea que ameaça a visão, ulceração ou perfuração, em 2,5% dos olhos logo na primeira consulta. Os fatores associados à deficiência visual eram a cicatriz da córnea, a ulceração, um Schirmer baixo, a catarata e o glaucoma; o risco de complicação da córnea era maior em caso de esclerite e de forma secundária.

Uma segunda série, com 46 olhos ulcerados ou perfurados, torna o quadro mais preciso. Estas ulcerações eram periféricas em 63% dos casos, estéreis em 38 dos 46 olhos — mas infetadas nos outros 8 —, e constituíam o primeiro sinal revelador da síndrome de Sjögren em 26% destes doentes. A sua cicatrização exigiu, em média, 49 dias, à custa de lentes de contacto terapêuticas, cola de cianoacrilato, enxertos de membrana amniótica e, em alguns casos, uma queratoplastia.

A doença pode também atingir o olho por outras vias — uveíte, esclerite, vasculite retiniana, nevrite ótica — e, com exceção da nevrite ótica, cotada no domínio neurológico, nenhuma é tida em conta no índice de atividade ESSDAI utilizado em reumatologia. É um ponto cego documentado do seguimento. O que retiro daqui para a consulta: a vigilância não se avalia pelo conforto do doente, mas pelo estado do epitélio da córnea, que se pode degradar em alguém que não se queixa mais do que antes — uma vez que a sensibilidade da córnea, que deveria dar o alarme, está ela própria diminuída na síndrome de Sjögren.

TRATAMENTOS

O que se faz para além das lágrimas artificiais?

Trata-se a inflamação, retêm-se as lágrimas produzidas e substitui-se o que as glândulas já não fornecem. As lágrimas artificiais continuam a ser a base, mas aliviam sem alterar a evolução, e uma revisão mecanística recente lembra o seu efeito limitado sobre a própria estabilidade do filme lacrimal. Sobre a higiene das pálpebras e a escolha dos substitutos, o nosso artigo dedicado à secura ocular detalha uma conduta a seguir que não é diferente na síndrome de Sjögren.

Entre os anti-inflamatórios tópicos, a ciclosporina em colírio melhora sobretudo os sinais da superfície ocular, com um efeito mais inconstante nos sintomas. Um estudo que comparou as concentrações de 0,05% e 0,1% em 60 doentes com síndrome de Sjögren encontra uma melhoria nos dois grupos, com vantagem para a concentração de 0,1% nos marcadores inflamatórios e na densidade de células produtoras de muco — mas com uma tolerância claramente pior, com 26,7% de interrupções do tratamento contra 3,3%. Este trabalho é retrospetivo: orienta, não demonstra.

Os tampões lacrimais, que obturam os pontos lacrimais, ocupam um lugar particular. A mesma revisão conclui que melhoram a retenção lacrimal, mas que a sua eficácia varia de um estudo para outro. É um procedimento cujo uso clínico vai além do nível de evidência: a revisão Cochrane de 18 ensaios (711 participantes) considera inconclusiva a melhoria dos sintomas e dos sinais, e relata efeitos adversos bastante frequentes — lacrimejo, comichão, sensibilidade e inchaço das pálpebras com secreções, deslocação do tampão —, e, mais raramente, uma inflamação das vias lacrimais. Na prática, propõe-se uma vez controlada a inflamação, em complemento do tratamento anti-inflamatório e não em vez dele.

Uma última palavra sobre a cirurgia refrativa da córnea. Uma secura de origem autoimune não é um terreno favorável ao LASIK nem à PRK, e a secura pós-operatória é abordada à parte no nosso artigo sobre o olho seco após LASIK. A decisão toma-se caso a caso, mas uma síndrome de Sjögren conhecida e ativa leva, na maioria das vezes, a recusar a indicação.

SORO

O soro autólogo cumpre o que promete?

Os resultados clínicos são encorajadores, o nível global de evidência continua modesto, e as duas afirmações são verdadeiras ao mesmo tempo. O soro autólogo consiste em preparar um colírio a partir do sangue do próprio doente, diluído e depois acondicionado em frascos congelados: fornece fatores de crescimento que as lágrimas artificiais não contêm.

A revisão Cochrane dedicada ao tema incluiu cinco ensaios aleatorizados, ou seja, 92 participantes com secura de causas diversas — Sjögren, outras causas, pós-LASIK —, com um nível de certeza considerado baixo a muito baixo. Conclui por um possível benefício sintomático face às lágrimas artificiais a curto prazo, sem evidência de efeito mantido para além de duas semanas, e apela a ensaios de maior dimensão. É pouco, para um tratamento amplamente utilizado.

Um ensaio recente, de muito pequena dimensão, é mais favorável. Um ensaio aleatorizado em dupla ocultação, que usou cada doente como o seu próprio controlo — um olho tratado com soro autólogo a 50%, o outro com lágrimas artificiais, em 10 doentes com a forma grave — mostra aos três meses uma melhoria do tempo de rutura, do teste de Schirmer, da acuidade visual e dos nervos da córnea em microscopia confocal. O mesmo trabalho encontra bactérias Gram-negativas nos frascos após a utilização, o que impõe regras estritas de conservação.

O plasma rico em plaquetas foi comparado com o soro autólogo num ensaio aleatorizado com 38 doentes que tinham síndrome de Sjögren primária. As pontuações de coloração da córnea e da conjuntiva e o tempo de rutura melhoraram nos dois braços às 4 e às 12 semanas, sem diferença entre eles; nem o Schirmer nem a pontuação de sintomas se alteraram de forma significativa. Este último ponto merece ser dito ao doente antes de começar: estes colírios atuam primeiro sobre o estado da superfície, e a melhoria sentida nem sempre acompanha.

DOENÇA

Existe algum tratamento para a própria doença?

Ainda não há nenhum tratamento de fundo autorizado, mas há ensaios que avançam — e um contraexemplo instrutivo. O rituximab, durante muito tempo visto como uma esperança, foi objeto de um ensaio aleatorizado contra placebo em 133 doentes com fadiga e secura da boca. A taxa de resposta foi de 39,8% com rituximab contra 36,8% com placebo, com um odds ratio ajustado de 1,13 cujo intervalo de confiança incluía o 1: os autores concluem pela ausência de eficácia clínica e de interesse médico-económico.

As moléculas mais recentes são mais promissoras. O ianalumab, dirigido contra o recetor do BAFF, mostrou num estudo de fase 2b com 190 doentes uma eficácia mantida às 52 semanas com a dose de 300 mg, com uma tolerância considerada favorável até dois anos de seguimento. O dazodalibep, que bloqueia o ligando do CD40, atingiu os dois critérios de avaliação principais num ensaio de fase 2 contra placebo. Nada disto se prescreve por rotina, e nada disto é da competência do oftalmologista: estes tratamentos discutem-se em reumatologia ou em medicina interna, em doentes cujo envolvimento sistémico o justifique — com as recomendações europeias de 2020 a enquadrarem a utilização dos tratamentos tópicos e sistémicos, com níveis de evidência na maioria das vezes modestos.

SEGUIMENTO

O que é que o diagnóstico muda, concretamente?

Muda a vigilância, a intensidade do tratamento tópico e o seguimento geral — não, de imediato, o conforto. É uma desilusão frequente, e mais vale anunciá-la: dar um nome à doença não faz desaparecer a secura.

O que o diagnóstico traz está noutro lado. O ritmo da vigilância oftalmológica aumenta, com a atenção voltada para o epitélio da córnea e não apenas para a queixa. O limiar para recorrer a um anti-inflamatório tópico baixa. Um envolvimento sistémico — pulmonar, renal, neurológico — passa a ser procurado ativamente, em vez de se ficar à espera dele. E o doente deixa de ser um utente isolado em vários serviços.

Se o reumatologista prescrever hidroxicloroquina, acrescenta-se um seguimento da retina. As recomendações da Academia Americana de Oftalmologia (Marmor 2016) preveem um exame de referência no primeiro ano de tratamento, depois um rastreio anual a partir do quinto ano, mais cedo na presença de um fator de risco: dose superior a 5 mg por quilo e por dia, insuficiência renal, toma de tamoxifeno. Este rastreio assenta num campo visual automatizado e num OCT da mácula, e não apenas no fundo do olho, porque a toxicidade retiniana é irreversível mas detetável antes de qualquer diminuição da visão.

O seguimento de um olho seco grave exige uma avaliação regular: tempo de rutura, coloração da superfície, pesquisa de queratite filamentar ou de adelgaçamento periférico. Pode consultar o consultório de oftalmologia para uma avaliação da superfície ocular; a confirmação do diagnóstico e o acompanhamento geral cabem ao reumatologista ou ao internista.

Alguns sinais não esperam pelo controlo seguinte. Na prática corrente, uma dor ocular invulgar, uma diminuição da visão ou um olho vermelho com incómodo à luz obrigam a consultar um oftalmologista no próprio dia ou, na sua falta, um serviço de urgência oftalmológica: podem traduzir uma queratite ou uma úlcera da córnea, e, numa série de 46 olhos ulcerados ou perfurados, 8 estavam infetados. Do mesmo modo, um inchaço persistente de uma glândula salivar, em particular de uma parótida, deve ser comunicado sem demora ao reumatologista: a síndrome de Sjögren primária expõe a um risco acrescido de linfoma não Hodgkin, com uma razão de incidência padronizada de 8,78 numa meta-análise de 15 estudos de coorte, e o inchaço das parótidas figura entre os fatores preditivos de linfoma mais constantes.

Resta uma parte de incerteza a assumir: nenhum teste disponível identifica perfeitamente os doentes em causa, a reprodutibilidade das pontuações oculares é imperfeita e os tratamentos de fundo estão ainda em avaliação. Fazer a pergunta mais cedo continua a ser o que a literatura melhor sustenta.

Perguntas frequentes

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Este artigo tem uma vocação informativa e não substitui uma consulta médica. As indicações, os benefícios esperados e os riscos dependem de cada situação individual. Para qualquer questão relativa à sua visão, consulte um oftalmologista.