Sindrome di Sjögren: quando l’occhio secco è una malattia autoimmune

La maggior parte dei casi di occhio secco dipende dall’ambiente, dagli schermi, dall’età o dalle palpebre. Una minoranza dipende da una malattia sistemica che attacca le ghiandole lacrimali e salivari. La distinzione non è accademica: cambia la sorveglianza, il rischio corneale, e porta a degli accertamenti che l’oculista non può concludere da solo.

CAPIRE

A partire da quando un occhio secco deve far cercare qualcos’altro?

Quando non somiglia più a un occhio secco comune. Tre elementi fanno sorgere la domanda: una secchezza ormai instaurata che non cede a un trattamento ben condotto con lacrime artificiali, segni obiettivi sproporzionati rispetto al disturbo riferito, e soprattutto una secchezza orale associata. In un centro americano specializzato nell’occhio secco, 24 pazienti su 220 (10,9%) avevano una sindrome di Sjögren primaria, e solo 8 di loro avevano già una diagnosi al loro arrivo.

Questa proporzione va letta nei due sensi. Nove pazienti su dieci di questa coorte non avevano una sindrome di Sjögren, e gli accertamenti partono il più delle volte dalle cause frequenti: disfunzione delle ghiandole di Meibomio, esposizione prolungata agli schermi, terapia sistemica che provoca secchezza, impregnazione ormonale. Ma questo dato proviene da un centro specializzato, non dalla popolazione generale, e lì un paziente su quattro aveva una malattia reumatica sottostante, di cui quasi la metà una sindrome di Sjögren.

La sindrome di Sjögren è una malattia autoimmune in cui dei linfociti infiltrano le ghiandole esocrine, in primo luogo lacrimali e salivari, fino a ridurne in modo duraturo la produzione. Esiste in una forma isolata, detta primaria, e in una forma associata a un’altra connettivite — artrite reumatoide, lupus, sclerodermia —, con un fenotipo che varia secondo l’origine geografica. Colpisce in larghissima maggioranza donne — nell’ordine di dieci donne per un uomo secondo una metanalisi di 21 studi, in cui l’età media dei pazienti era di 56 anni —, ma l’ingresso nella malattia può avvenire attraverso uno qualsiasi dei suoi versanti: ogni specialista vede una tessera del quadro, e nessuna impone da sola la diagnosi.

BOCCA

Perché la bocca secca conta quanto l’occhio

Perché è proprio questa a cambiare la lettura del caso. Un occhio secco isolato è banale; un occhio secco associato a una sensazione quotidiana di bocca secca da più di tre mesi — una delle domande di ingresso dei criteri di classificazione — giustifica, nella pratica corrente, di prendere in considerazione esami immunologici. Nell’indagine condotta su 255 iscritti a un’associazione giapponese di pazienti, la presenza di una secchezza orale era associata a una diagnosi più rapida, con un odds ratio aggiustato di 0,55, al limite della significatività, per una diagnosi posta dopo un anno o più, mentre il fatto di avere soltanto sintomi oculari vi era associato con un odds ratio aggiustato di 2,69.

Le domande utili sono concrete. Deve bere per deglutire un alimento secco? Si sveglia di notte per bere? Ha notato la comparsa di carie multiple anche se la sua igiene dentale non è cambiata? In pratica, questi tre segni sono più eloquenti di una generica sensazione di bocca impastata; il primo figura tra le domande di ingresso dei criteri di classificazione. Un questionario di screening a cinque item è stato costruito a partire dalla coorte internazionale SICCA, ma la sua performance resta modesta — area sotto la curva di 0,65 — il che impedisce di usarlo per decidere.

Bisogna anche ascoltare ciò che riferiscono i pazienti. Un’indagine irlandese, proposta ai partecipanti di un webinar ideato insieme a persone affette dalla malattia, mostra che il carico dei sintomi va ben oltre la secchezza: il 57% dei rispondenti riferiva stanchezza e il 54% dolori articolari. Un paziente che, accanto agli occhi secchi, descrive una stanchezza schiacciante non si lamenta fuori tema: descrive la malattia.

TEMPI

Quanto tempo ci vuole per arrivare alla diagnosi?

Anni, e il dato è documentato: nell’indagine giapponese già citata, il tempo medio prima della diagnosi era di 3,47 anni. La difficoltà dipende dalla struttura stessa della malattia, le cui manifestazioni si distribuiscono tra più specialità che non sempre comunicano tra loro.

Il dettaglio più istruttivo di questa indagine riguarda l’oftalmologia. Consultare per primo un oculista era associato a un ritardo diagnostico, con un odds ratio aggiustato di 2,63 — al pari di una prima visita in medicina interna. Il paziente si era effettivamente rivolto a un medico, e quel medico poteva essere l’oculista. Il punto di rottura non è quindi l’accesso alle cure: è il momento in cui l’oculista si ferma al trattamento sintomatico della superficie oculare senza porre la domanda sulla bocca.

Altre porte d’ingresso precedono talvolta di diversi anni la diagnosi. Una metanalisi di 49 studi stima la prevalenza delle neuropatie periferiche al 15,0% nel corso della sindrome di Sjögren primaria, e rileva che, nei pazienti con neuropatia, i sintomi neurologici precedono o rivelano la diagnosi in un rapporto di due a uno. Sul versante polmonare, la pneumopatia interstiziale riguarda circa il 20% dei pazienti secondo la maggior parte degli studi, e a seconda delle casistiche dal 10 al 51% dei pazienti la sviluppa anni prima dell’esordio della sindrome di Sjögren. Questi dati spiegano perché il paziente abbia così spesso l’impressione di aver raccontato la propria storia a pezzi a più interlocutori.

ESAME

Ciò che vede l’oculista e che lei non avverte

Uno scarto tra ciò che lei descrive e ciò che mostra la lampada a fessura. È il risultato più utile della coorte internazionale SICCA, che ha confrontato 3.380 partecipanti, di cui 1.532 classificati come affetti da sindrome di Sjögren. I punteggi dei sintomi non differivano in modo clinicamente rilevante tra i due gruppi. Il punteggio di colorazione della superficie oculare era invece superiore di 3,47 punti nei pazienti affetti, con più anomalie corneali, un tempo di rottura del film lacrimale più breve e un test di Schirmer più spesso anormale.

Tre misure semplici lo strutturano. Il tempo di rottura del film lacrimale misura in secondi per quanto tempo il film resta omogeneo dopo un ammiccamento: ne valuta la stabilità, non la quantità. Il test di Schirmer misura la produzione acquosa con una striscia posta per cinque minuti nel fornice congiuntivale; un valore di 5 mm o meno è considerato patologico. Il punteggio di colorazione della superficie oculare quantifica, dopo fluoresceina e verde di lissamina, i punti in cui l’epitelio è alterato.

Questo terzo esame è il più impegnativo, e preso isolatamente resta imperfetto. Uno studio condotto su 994 partecipanti ne ha misurato le prestazioni e la riproducibilità: alla soglia di 5, la sensibilità era del 56% e la specificità del 75%; la concordanza dei punteggi da un esaminatore all’altro era molto scarsa, e su 20 soggetti riesaminati dopo un intervallo mediano di 5,5 anni, il 35% aveva cambiato stato sul criterio oculare. Gli autori stimano che questa variabilità potrebbe modificare la classificazione dal 5 al 10% dei pazienti — circa dall’1 al 3% con i criteri ACR/EULAR del 2016, in cui questo punteggio conta solo per un punto. Un punteggio al limite letto in un dato giorno non è quindi una sentenza: richiede di essere ricontrollato, idealmente dallo stesso esaminatore.

La microscopia confocale in vivo aggiunge un livello visualizzando il plesso nervoso subbasale della cornea, il cui coinvolgimento è stato studiato in 71 pazienti affetti da sindrome di Sjögren, di cui 19 con una neuropatia delle piccole fibre. Questo esame resta di pertinenza dei centri specializzati.

CRITERI

Come si arriva davvero alla diagnosi?

Attraverso un insieme di elementi ponderati, mai con un esame unico. I criteri di classificazione stabiliti congiuntamente dall’American College of Rheumatology e dall’EULAR nel 2016 si basano su cinque item, a ciascuno dei quali è attribuito un peso. La positività degli anticorpi anti-SSA/Ro e la presenza di una scialoadenite linfocitaria focale alla biopsia delle ghiandole salivari minori, con un focus score di almeno 1 per 4 mm², valgono 3 punti ciascuna. Un punteggio di colorazione oculare di almeno 5, un test di Schirmer inferiore o uguale a 5 mm in cinque minuti e un flusso salivare non stimolato inferiore o uguale a 0,1 ml al minuto valgono 1 punto ciascuno. Un totale di almeno 4 punti in un paziente che presenta segni suggestivi soddisfa i criteri, con una sensibilità del 96% e una specificità del 95% nella coorte di validazione.

Ne derivano due conseguenze pratiche. La prima: l’oculista fornisce al massimo 2 dei 9 punti possibili. Non può quindi porre la diagnosi da solo, e non può nemmeno escluderla da solo. Il suo ruolo è produrre misure affidabili, metterle per iscritto e indirizzare a un reumatologo o a un internista che raccoglierà il resto.

La seconda: questi criteri sono stati costruiti per selezionare pazienti negli studi clinici, non per decidere un caso individuale. Un paziente che non raggiunge 4 punti non per questo ne è indenne: può essere in una fase iniziale, o avere una forma sieronegativa. È una sfumatura che manca spesso nei referti, ed è quella che fa rimandare a casa un paziente che sarebbe stato necessario rivedere — nella pratica corrente, entro l’anno.

CORNEA

Qual è il rischio reale per la cornea?

È poco frequente ma serio, ed è quantificato da casistiche ospedaliere. Una casistica di 919 pazienti, cioè 1.838 occhi, visitati in una rete di cure oftalmologiche in India e affetti nel 69% dei casi da una forma secondaria, riscontra un’ipovisione grave — acuità visiva corretta inferiore a 20/200 — nel 10% degli occhi, e una complicanza corneale che minaccia la vista, ulcerazione o perforazione, nel 2,5% degli occhi già alla prima visita. I fattori associati all’ipovisione erano la cicatrice corneale, l’ulcerazione, uno Schirmer basso, la cataratta e il glaucoma; il rischio di complicanza corneale era maggiore in caso di sclerite e di forma secondaria.

Una seconda casistica, relativa a 46 occhi ulcerati o perforati, precisa il quadro. Queste ulcerazioni erano periferiche nel 63% dei casi, sterili in 38 occhi su 46 — ma infette negli altri 8 —, e costituivano il primo segno rivelatore della sindrome di Sjögren nel 26% di questi pazienti. La loro cicatrizzazione ha richiesto in media 49 giorni, al prezzo di lenti a contatto terapeutiche, colla al cianoacrilato, trapianti di membrana amniotica e, in alcuni casi, di una cheratoplastica.

La malattia può colpire l’occhio anche per altre vie — uveite, sclerite, vasculite retinica, neurite ottica — e, a eccezione della neurite ottica, conteggiata nel dominio neurologico, nessuna è presa in considerazione nell’indice di attività ESSDAI usato in reumatologia. È una zona d’ombra documentata del follow-up. Ciò che ne ricavo per la visita: la sorveglianza non si giudica sul comfort del paziente, ma sullo stato dell’epitelio corneale, che può deteriorarsi in una persona che non si lamenta di più — dato che la sensibilità corneale, che dovrebbe dare l’allarme, è a sua volta ridotta nel corso della sindrome di Sjögren.

TRATTAMENTI

Cosa si fa oltre alle lacrime artificiali?

Si tratta l’infiammazione, si trattengono le lacrime prodotte e si sostituisce ciò che le ghiandole non forniscono più. Le lacrime artificiali restano la base, ma danno sollievo senza modificare l’evoluzione, e una recente rassegna basata sui meccanismi ricorda il loro effetto limitato sulla stabilità stessa del film lacrimale. Sull’igiene delle palpebre e sulla scelta dei sostituti lacrimali, il nostro articolo dedicato alla secchezza oculare descrive nel dettaglio una condotta da seguire che non cambia nella sindrome di Sjögren.

Tra gli antinfiammatori locali, la ciclosporina in collirio migliora soprattutto i segni della superficie oculare, con un effetto più incostante sui sintomi. Uno studio che ha confrontato le concentrazioni dello 0,05% e dello 0,1% in 60 pazienti affetti da sindrome di Sjögren riscontra un miglioramento in entrambi i gruppi, con un vantaggio per la concentrazione allo 0,1% sui marcatori infiammatori e sulla densità delle cellule che producono muco — ma una tollerabilità nettamente peggiore, con il 26,7% di interruzioni del trattamento contro il 3,3%. Questo lavoro è retrospettivo: orienta, non dimostra.

I tappi lacrimali, che occludono i punti lacrimali, occupano un posto particolare. La stessa rassegna conclude che migliorano la ritenzione lacrimale ma che la loro efficacia varia da uno studio all’altro. È un gesto il cui uso clinico va oltre il livello di prova: la revisione Cochrane di 18 studi (711 partecipanti) giudica non conclusivo il miglioramento dei sintomi e dei segni, e riporta effetti indesiderati piuttosto frequenti — lacrimazione, prurito, sensibilità e gonfiore delle palpebre con secrezioni, spostamento del tappo —, più raramente un’infiammazione delle vie lacrimali. In pratica, lo si propone una volta controllata l’infiammazione, in aggiunta al trattamento di quest’ultima e non in sostituzione di esso.

Un’ultima parola sulla chirurgia refrattiva corneale. Una secchezza di origine autoimmune non è un terreno favorevole né alla LASIK né alla PRK, e la secchezza postoperatoria è trattata a parte nel nostro articolo sull’occhio secco dopo LASIK. La decisione si prende caso per caso, ma una sindrome di Sjögren nota e attiva porta il più delle volte a escludere l’indicazione.

SIERO

Il siero autologo mantiene le sue promesse?

I risultati clinici sono incoraggianti, il livello di prova complessivo resta modesto, e le due affermazioni sono vere nello stesso tempo. Il siero autologo consiste nel preparare un collirio a partire dal sangue del paziente stesso, diluito e poi confezionato in flaconi congelati: apporta fattori di crescita che le lacrime artificiali non contengono.

La revisione Cochrane dedicata all’argomento ha selezionato cinque studi randomizzati, cioè 92 partecipanti con secchezza di cause diverse — Sjögren, altre cause, esiti di LASIK —, con un livello di certezza giudicato da basso a molto basso. Conclude per un possibile beneficio sui sintomi rispetto alle lacrime artificiali a breve termine, senza prove di un effetto mantenuto oltre due settimane, e chiede studi di dimensioni maggiori. È poco, per un trattamento ampiamente utilizzato.

Uno studio recente, di dimensioni molto ridotte, è più favorevole. Uno studio randomizzato in doppio cieco che usa ogni paziente come controllo di se stesso — un occhio trattato con siero autologo al 50%, l’altro con lacrime artificiali, in 10 pazienti con forma grave — mostra a tre mesi un miglioramento del tempo di rottura, del test di Schirmer, dell’acuità visiva e dei nervi corneali alla microscopia confocale. Lo stesso lavoro riscontra batteri Gram-negativi nei flaconi dopo l’uso, il che impone regole rigorose di conservazione.

Il plasma ricco di piastrine è stato confrontato con il siero autologo in uno studio randomizzato su 38 pazienti affetti da sindrome di Sjögren primaria. I punteggi di colorazione corneale e congiuntivale e il tempo di rottura sono migliorati in entrambi i bracci a 4 e 12 settimane, senza differenze tra loro; né lo Schirmer né il punteggio dei sintomi si sono modificati in modo significativo. Quest’ultimo punto merita di essere detto al paziente prima di iniziare: questi colliri agiscono prima di tutto sullo stato della superficie, e il miglioramento percepito non sempre segue.

MALATTIA

Esiste un trattamento della malattia in sé?

Ancora nessuna terapia di fondo autorizzata, ma studi che progrediscono — e un controesempio istruttivo. Il rituximab, sul quale si sono a lungo riposte speranze, è stato oggetto di uno studio randomizzato contro placebo in 133 pazienti con stanchezza e secchezza orale. Il tasso di risposta era del 39,8% con rituximab contro il 36,8% con placebo, con un odds ratio aggiustato di 1,13 il cui intervallo di confidenza includeva 1: gli autori concludono per un’assenza di efficacia clinica e di interesse in termini di costo-efficacia.

Le molecole più recenti sono più promettenti. L’ianalumab, diretto contro il recettore del BAFF, ha mostrato in uno studio di fase 2b condotto su 190 pazienti un’efficacia mantenuta a 52 settimane con la dose di 300 mg, con una tollerabilità giudicata favorevole fino a due anni di follow-up. Il dazodalibep, che blocca il ligando del CD40, ha raggiunto entrambi i criteri di valutazione principali in uno studio di fase 2 contro placebo. Nulla di tutto questo si prescrive di routine, e nulla è di competenza dell’oculista: questi trattamenti si discutono in reumatologia o in medicina interna, in pazienti il cui coinvolgimento sistemico lo giustifica — con le raccomandazioni europee del 2020 che inquadrano l’uso dei trattamenti locali e sistemici, con livelli di prova il più delle volte modesti.

CONTROLLI

Che cosa cambia concretamente la diagnosi?

Cambia la sorveglianza, l’intensità del trattamento locale e il follow-up generale — non subito il comfort. È una delusione frequente, ed è meglio dirlo in anticipo: dare un nome alla malattia non fa scomparire la secchezza.

Ciò che la diagnosi apporta è altrove. La frequenza della sorveglianza oftalmologica aumenta, con un’attenzione rivolta all’epitelio corneale piuttosto che al solo disturbo riferito. La soglia per ricorrere a un antinfiammatorio locale si abbassa. Un coinvolgimento sistemico — polmonare, renale, neurologico — viene ricercato attivamente invece di essere atteso. E il paziente smette di essere un utente isolato in più reparti.

Se il reumatologo prescrive idrossiclorochina, si aggiunge una sorveglianza retinica. Le raccomandazioni dell’Accademia americana di oftalmologia (Marmor 2016) prevedono un esame di riferimento nel primo anno di trattamento, poi uno screening annuale a partire dal quinto anno, più precoce in presenza di un fattore di rischio: dose superiore a 5 mg per chilo al giorno, insufficienza renale, assunzione di tamoxifene. Questo screening si basa su un campo visivo automatizzato e su un OCT della macula, e non sul solo fondo oculare, perché la tossicità retinica è irreversibile ma rilevabile prima di qualsiasi calo della vista.

Il follow-up di un occhio secco grave richiede una valutazione regolare: tempo di rottura, colorazione della superficie, ricerca di cheratite filamentosa o di assottigliamento periferico. Può rivolgersi allo studio oculistico per una valutazione della superficie oculare; la conferma della diagnosi e la presa in carico generale spettano al reumatologo o all’internista.

Alcuni segni non aspettano il controllo successivo. Nella pratica corrente, un dolore oculare insolito, un calo della vista o un occhio rosso con fastidio alla luce impongono di consultare un oculista lo stesso giorno oppure, in mancanza, il pronto soccorso oculistico: possono indicare una cheratite o un’ulcera corneale, e in una casistica di 46 occhi ulcerati o perforati, 8 erano infetti. Allo stesso modo, un gonfiore persistente di una ghiandola salivare, in particolare di una parotide, va segnalato al reumatologo senza attendere: la sindrome di Sjögren primaria espone a un rischio aumentato di linfoma non Hodgkin, con un rapporto di incidenza standardizzato di 8,78 in una metanalisi di 15 studi di coorte, e il gonfiore delle parotidi figura tra i fattori predittivi di linfoma più costanti.

Resta una parte di incertezza da accettare: nessun test disponibile identifica perfettamente i pazienti interessati, la riproducibilità dei punteggi oculari è imperfetta e le terapie di fondo sono ancora in fase di valutazione. Porre la domanda più precocemente resta ciò che la letteratura sostiene meglio.

Domande frequenti

Consultazioni a Cachan, a Paris 13 e presso lo studio Sorbonne Saint-Michel (Paris 5ᵉ) · Tel. +33 1 45 47 08 11

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Questo articolo ha una finalità informativa e non sostituisce una visita medica. Le indicazioni, i benefici attesi e i rischi dipendono da ogni situazione individuale. Per qualsiasi domanda riguardante la sua vista, consulti un oculista.