护眼营养补充剂：什么有效、什么无效、又对谁有效

“护眼”类补充剂卖得很好，而它们的承诺基本上建立在一个误解之上。所谓 AREDS2 配方确实在一项大型随机试验中受过评估——但受试者是已经患有年龄相关性黄斑变性（AMD）的患者，目的是延缓其进展，而不是阻止它出现。本文把已被证明的、未被证明的、以及可能有害的三类分开来讲。

理解

一整排药店货架，很少的证据

在法国的药店里，护眼类产品占据的货架长度如今已和助眠类不相上下。盒子都长得差不多：一只图案化的眼睛，几个听着让人安心的分子名，以及一句刻意含糊的“支持视功能”的承诺。把它们带来给我看的患者，几乎总是问对了问题：这东西有用吗，对我而言？

答案让所有人都不舒服：它完全取决于您已经有什么。同一片药，对一个人有已证明的获益，对他的邻居没有任何已证明的获益，对他抽烟的兄弟则有实实在在的坏处。补充剂不是出于谨慎而额外添加的中性食品：它是药理剂量的微量营养素，每天服用，持续多年。

眼科医生的角色既不是推销这些产品，也不是嘲笑买它们的人，而是说清楚试验测量了什么、又是在谁身上测量的。

AREDS 与 AREDS2：我们究竟在谈什么

两项试验，一个成了参照的配方

最初的配方来自年龄相关性眼病研究（AREDS），把抗氧化剂与锌组合在一起：维生素 C 500 mg、维生素 E 400 IU、β-胡萝卜素 15 mg、锌 80 mg，另加铜。AREDS2 测试了两项添加：叶黄素 10 mg 加玉米黄质 2 mg，以及长链 ω-3，即 350 mg DHA 和 650 mg EPA。

AREDS2 是一项严肃的试验，这一点必须说明：多中心、随机、双盲、安慰剂对照、2×2 析因设计，于 2006 年至 2012 年间在 4,203 名 50 至 85 岁的参与者中进行。方法学质量不是问题所在：问题在于人们怎么读它。

这个配方究竟是在谁身上评估的

参与者并不是从普通人群中招募的。入组要求双眼都有大玻璃膜疣，或者一眼有大玻璃膜疣而另一眼已经是晚期 AMD：66% 为双眼玻璃膜疣，34% 有一眼已经是晚期形式。在这项试验里，没有一个人的黄斑是正常的。

主要终点是晚期 AMD 的发生——新生血管型或中心性地图样萎缩——中位随访五年。这项试验既没有测量视觉舒适度，也没有测量屏幕前的疲劳，更没有测量对一只健康眼的保护。

这项试验证明了什么，又没有证明什么

先从最少被引用的那个结果说起，因为它是阴性的。五年时，进展为晚期 AMD 的概率在安慰剂组为 31%，叶黄素加玉米黄质组为 29%，DHA 加 EPA 组为 31%，联合组为 30%。叶黄素与玉米黄质的风险比为 0.90（98.7% 置信区间：0.76 至 1.07），无统计学意义。把这些分子加进 AREDS 配方，并没有让风险进一步下降。

仍然确立的，是最初那个抗氧化配方的效应。最新的 Cochrane 系统综述汇集了 26 项试验、11,952 名已患 AMD 的人，发现向晚期 AMD 转变的比例下降：比值比为 0.72（0.58 至 0.90），证据级别中等。

但这篇综述做了广告从来不做的事：它按病期把这个相对数字换算成绝对值。在中期 AMD 的人群中，这相当于每 1,000 名接受治疗者中约避免 78 例进展（26 至 126）。在早期 AMD 的人群中，这个数字降到每 1,000 人约 4 例（1 至 6）。同一片药，同一个相对百分比，实际意义完全不同。

另有一项基于 AREDS 与 AREDS2 数据的事后分析提示，补充剂可延缓地图样萎缩向黄斑中心推进的速度：每年 50.7 微米，对照为 72.9 微米。这一点有意义，因为承担精细视力的正是中心；但事后分析是在结果出来之后才生成的假设。

“那我什么都没有呢？”——决定一切的问题

一切都取决于这里，而答案很直接：对于没有 AMD 的人，AREDS2 配方没有已证明的获益。这些试验没有一项纳入过黄斑正常的参与者来检验预防作用。就这一配方而言，这个问题没有被提出，所以也就没有被回答。

这不只是我一个人的读法。那篇专门针对抗氧化剂与矿物质补充剂的 Cochrane 系统综述，其标题讲的是延缓病情进展，而不是预防（PMID 37702300）。一篇专门讨论眼科补充剂争议的综述文章也得出同样的结论（PMID 26350529）：高质量数据支持在晚期 AMD 中高风险患者中使用 AREDS 类配方，而在这一情形之外，数据不足以推荐日常服用市售产品。

有人反驳说，没有证据不等于证据表明没有，这话没错。但我们谈的是一种每天服用、长期服用的产品，有实实在在的花费，也有并非为零的不良反应：这时举证责任在产品一方，不在患者一方。

如果 AMD 已经确诊，讨论的性质就变了：病期、对侧眼的状况和进展速度成为决定性因素，而这些要在门诊结合影像来评估。这正是干性 AMD 的随访所要处理的内容。

β-胡萝卜素：补充剂也可能有害的证据

这是本文最重要的一章，也是货架最容易忽略的一章。在 AREDS2 中，第二重随机化比较了含与不含 β-胡萝卜素的配方。研究者记录到，服用 β-胡萝卜素的组有 23 例肺癌（2.0%），不服用的组有 11 例（0.9%），且绝大多数发生在既往吸烟者身上。正是这一观察结果促成把 β-胡萝卜素从配方中去掉。

这个信号不是孤立的，这正是它的分量所在。一项纳入 8 项随机试验、167,141 名参与者的荟萃分析发现，补充 β-胡萝卜素者的肺癌相对风险为 1.16（1.06 至 1.26），在吸烟者和石棉暴露工人中为 1.21（1.08 至 1.35）。一项更近的荟萃分析得到 1.19（1.08 至 1.32），即相对值上升约 19%。第三项还提示，每日 20 至 30 mg 剂量下胃癌风险升高。

有一个区分是必不可少的，而且是让人松一口气的：胡萝卜、杏子和菠菜里的 β-胡萝卜素不在此列。近期研究明确区分了膳食摄入——与癌症风险降低相关——和重度吸烟者的高剂量补充。有问题的不是这个分子：而是剂量、形式和体质背景。

替代它的是叶黄素和玉米黄质，而次要分析确认这次替换在效力上毫无损失：在直接比较中，它们在向晚期 AMD 进展这一点上至少不逊于 β-胡萝卜素（风险比 0.82，0.69 至 0.96）。去掉一个有问题的分子而不失去获益：这是医学自我纠正的一个好例子。

这个教训超出眼科。“天然”不等于无害，“非处方”也不等于没有后果：高剂量维生素 E 就曾与前列腺癌增多相关（PMID 21990298）。微量营养素只有在缺乏的地方才有用。

叶黄素与玉米黄质：真实的生物学效应，有限的实际意义

叶黄素和玉米黄质属于类胡萝卜素中的叶黄素类。人体不会自行合成它们：它们来自饮食，主要是绿叶蔬菜和蛋黄。它们聚集在视网膜中心，构成黄斑色素，可过滤蓝光并在局部发挥抗氧化作用。这个假说很有吸引力，它的商业成功正源于此。

而且它确实起作用，至少在这个标志物上如此。一项纳入 20 项随机试验、938 名 AMD 患者和 826 名健康受试者的荟萃分析显示，黄斑色素光密度有所升高：患者为 0.07（0.03 至 0.11），健康受试者为 0.09（0.05 至 0.14），并存在剂量-效应关系。

接下来是患者真正关心的问题：这会改变他的视力或他疾病的进程吗？答案要冷淡得多。与对照相比，叶黄素联合玉米黄质对应的向晚期 AMD 进展的风险为 0.94（0.87 至 1.01），视力下降 15 个字母及以上的风险为 0.98（0.91 至 1.05），证据级别低。在视功能方面，一项纳入 8 项试验、1,176 名患者的荟萃分析发现获益为 0.04 logMAR，约合两个字母。

两个字母，对研究者不算少，对一个想重新读报的人却算不上什么。这两句话必须同时成立：提高一个生物标志物已被证明，改变一位患者的生活则没有。把两者混为一谈，是补充剂营销最常见的手法。

ω-3 与干眼：令人失望的试验

推理是一样的：长链 ω-3 具有抗炎特性，并参与构成睑板腺分泌的脂质层，而睑板腺功能障碍是干眼的首要原因。纸面上，这应该有效。到了患者身上，就没那么清楚了。

专门讨论这一主题的 Cochrane 系统综述汇集了 34 项随机试验、来自 13 个国家的 4,314 名成年人，随访一到十二个月不等。在症状方面，它的结论是与安慰剂相比效应微弱或没有效应：平均差为 −2.47 分，区间为 −5.14 至 0.19，因此与“没有效应”相容，证据级别低。在 Schirmer 试验方面，数值升高是很可能的，但作者认为不具临床意义。超过半数的试验存在高偏倚风险。

一项更近的荟萃分析纳入 19 项试验、4,246 名患者，结论却相反：症状、泪膜破裂时间和渗透压均有显著改善。不如正视这个矛盾：它源于人群、剂量和疗程的异质性，以及对照药的问题——有几项试验用橄榄油作安慰剂，而橄榄油并非惰性物质。

一条更有说服力的线索正在浮现：获益可能集中在真正缺乏的人身上。在一项针对屏幕重度使用者的试验中，470 人接受补充、480 人服用安慰剂，为期六个月，其中 81% 在基线时 ω-3 指数偏低，而这些人的改善明显更为明显。也就是说，是纠正一项不足，而不是给所有人补充。

在实际工作中，我不会劝阻想试一试的患者，但我拒绝让一粒胶囊取代证据级别更高的做法：治疗睑板腺功能障碍、做好眼睑清洁、改善工作环境和眨眼节奏。这些措施在我们关于远程办公与屏幕相关干眼的文章中有详细说明。

在视网膜这一侧，结论更为明确：在 AREDS2 中，加入 DHA 和 EPA 对 AMD 的进展没有任何作用（风险比 0.97，0.82 至 1.16）。然而观察性研究给出的方向相反：在一项纳入 258,350 名无 AMD 者、随访近十三年的队列中，血浆 ω-3 水平较高者被诊断的风险较低，这一结果还得到孟德尔随机化分析的支持。这足以支持开展新的试验，但不足以构成一项推荐。

维生素与白内障：观察与试验之间的落差

白内障最能说明两类证据之间的落差。一项汇集 12 项队列研究和 8 项随机试验的荟萃分析发现，在队列研究中，各项关联都相当有利：维生素 C 为 0.80，维生素 A 为 0.81，叶黄素或玉米黄质为 0.81，维生素 E 为 0.90。

问题是，同一项荟萃分析接着检视随机试验，结果就蒸发了：补充维生素 E 给出 0.97（0.91 至 1.03），补充 β-胡萝卜素给出 0.99（0.92 至 1.07），也就是什么都没有。一项针对 11,267 名男性、平均随访 5.6 年、记录到 389 例白内障的专门试验得出同样的结论：维生素 E 为 1.02（0.84 至 1.25），硒为 0.91（0.75 至 1.11）。

最能说明问题的细节来自一项只针对维生素 E 的荟萃分析：膳食摄入对应的相对风险为 0.73，而单靠补充剂摄入为 0.92（0.78 至 1.07），无统计学意义。同一个分子，同一种疾病，来自盘子还是来自胶囊，结果截然相反。

解释只有一个词：混杂。大量吃水果蔬菜的人，在许许多多方面与其他人不同——体力活动、吸烟、收入、就医条件。观察性研究捕捉到的是这一整束因素，随机试验分离出的是那个分子；当两者分歧时，以试验为准。真正起作用的，看来是整体的饮食模式，这也是我们关于饮食与白内障预防那篇文章的主题。

那么，究竟对谁有用？按情况来读

以下是我在门诊里按真实眼科情况归纳这个问题的方式。这些条目都不能替代一次检查：它们的用处是帮您准备好这场对话。

• 中期 AMD，或一眼已是晚期形式。这正是那项试验的人群，获益在这里的证据最为充分。不含 β-胡萝卜素的配方值得与您的眼科医生坦率讨论。
• 早期 AMD，只有少数孤立的玻璃膜疣。预期的绝对获益很小，大致是每千名接受治疗者中避免几例。
• 黄斑没有任何异常。没有已证明的获益。家族史会提高您患 AMD 的风险，但从未有人证明补充剂能对此改变什么。
• 吸烟者或既往吸烟者。无论出于什么理由服用，都请核对成分中没有 β-胡萝卜素或维生素 A 原。
• 干眼。可以试试 ω-3，但不要指望它带来什么改头换面的变化，也绝不能用它代替针对病因的治疗。
• 早期白内障。没有任何补充剂被证明能延缓白内障；唯一有效的治疗仍然是手术，在时机成熟时进行。

另有几点需要注意。试验中报告最多的不良反应是消化道反应。高剂量锌与泌尿生殖系统疾病住院增多相关（PMID 23152201）。成分相近的产品叠加服用，还会带来无人监控的累积剂量：请把盒子带到门诊来。

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无论吃不吃补充剂，合理的做法是什么

用一句“没什么用”来收尾是不诚实的。关于营养与 AMD 的研究显示，最扎实的抓手并不在盒子里：多种行为的组合——不吸烟、多活动、采用地中海式饮食——与较低的 AMD 发生率相关。

• 戒烟是对 AMD 风险作用最大的措施，远超其他。
• 富含绿叶蔬菜、彩色水果和多脂鱼类的饮食提供同样的分子，剂量属生理范围，也不存在过量问题。
• 能过滤紫外线的太阳镜是一项简单而便宜的措施。
• 控制血压和体重可作用于视网膜的微循环。
• 55 岁以后定期做眼底检查，可以在玻璃膜疣出现的阶段发现它们——而补充剂的问题正是到那时才真正变得有意义。

如果您读完这里什么都没买，这篇文章就达到了它的目的。真正的问题从来不是“该吃哪种补充剂”，而是“我是否处于已经证明了什么的那种情况”。对绝大多数读者来说，答案是否定的。

常见问题

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科学文献来源

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本文旨在提供信息，不能替代医疗咨询。适应证、预期获益和风险取决于每个人的具体情况。任何与您视力有关的问题，请咨询眼科医生。