干燥综合征（Sjögren综合征）：当干眼是一种自身免疫性疾病

大多数干眼源于环境、屏幕、年龄或眼睑方面的因素。少数则源于一种侵犯泪腺和唾液腺的全身性疾病。这种区分并非纸上谈兵：它会改变随访方式和对角膜风险的判断，还会引出一项眼科医生无法独自得出结论的全面检查。

认识疾病

干眼到了什么时候，就应该查找其他原因？

当它不再像普通干眼的时候。有三个因素会让人提出这个问题：已经持续存在、规范使用人工泪液后仍不缓解的干燥；与主诉不相称的客观体征；尤其是同时伴有口干。在美国一家干眼专科中心，220名患者中有24名（10.9%）患有原发性干燥综合征，其中只有8名在初到该中心时已经确诊。

这个比例可以从两个方向来解读。该队列中，十名患者里有九名并没有干燥综合征，而检查在多数情况下首先从常见原因入手：睑板腺功能障碍（MGD）、长时间使用屏幕、会导致干燥的全身用药、激素因素。但这个数字来自专科中心，而不是普通人群；在该中心，四分之一的患者存在潜在的风湿性疾病，其中近一半为干燥综合征。

干燥综合征是一种自身免疫性疾病：淋巴细胞浸润外分泌腺，首当其冲的是泪腺和唾液腺，直至使其分泌量持久减少。它可以单独出现，称为原发性；也可以与另一种结缔组织病——类风湿关节炎、红斑狼疮、硬皮病——合并存在；其表型因患者的地域来源而异。患者绝大多数为女性——一项纳入21项研究的荟萃分析显示，女性与男性之比约为十比一，患者平均年龄为56岁——但疾病可以从它的任何一个侧面开始显现：每位专科医生看到的只是整体病情中的一块拼图，而没有哪一块能单独确立诊断。

口腔

为什么口干与干眼同样值得重视

因为正是口干改变了对整份病历的解读。单纯的干眼很常见；而干眼若同时伴有每天都感到口干、且已持续超过三个月——这是分类标准的入选问题之一——在日常临床实践中，就有理由讨论是否进行免疫学检查。在一项针对日本某患者协会255名会员的调查中，伴有口干与更快确诊相关：对于在一年或更长时间之后才确诊，其校正比值比为0.55，处于统计学显著性的临界水平；而仅有眼部症状与之相关的校正比值比为2.69。

有用的问题都很具体。吞咽干的食物时，您是否必须喝水送服？您会在夜里醒来喝水吗？在口腔卫生习惯没有改变的情况下，您是否出现了多处龋齿？在实践中，这三个信号比笼统的口中黏腻感更能说明问题；其中第一个问题属于分类标准的入选问题。研究者曾基于国际SICCA队列编制了一份包含五个条目的筛查问卷，但其效能仍然有限——曲线下面积（AUC）为0.65——因此不能用它来下定论。

还需要倾听患者自己的讲述。有一项爱尔兰调查，面向一场与患者共同设计的网络研讨会的参与者，结果显示，症状负担远不止干燥本身：57%的受访者报告有疲劳，54%报告有关节疼痛。一位患者除了干眼之外还描述了难以承受的疲劳，他并不是在说题外话：他描述的正是这种疾病。

确诊耗时

确诊需要多长时间？

需要数年，而且这个数字有据可查：在前文提到的日本调查中，确诊前的平均耗时为3.47年。困难源于这种疾病本身的结构：它的各种表现分散在多个专科之间，而这些专科之间并不总是相互沟通。

这项调查中最有启发性的细节与眼科有关。首先就诊于眼科医生与诊断延迟相关，校正比值比为2.63——首诊于内科的情况也是如此。患者确实去看了医生，而这位医生可能正是眼科医生。因此，链条断裂之处并不在于能否获得医疗服务：而在于眼科医生止步于眼表的对症治疗、却没有问及口腔情况的那一刻。

还有一些其他的起病途径，有时比诊断早出现好几年。一项纳入49项研究的荟萃分析估计，原发性干燥综合征病程中周围神经病变的患病率为15.0%，并指出，在合并神经病变的患者中，神经系统症状先于诊断出现或揭示诊断的比例为二比一。在肺部方面，根据大多数研究，间质性肺疾病（ILD）累及约20%的患者；而根据不同的病例系列，10%至51%的患者在干燥综合征起病前数年就已出现这种肺部病变。这些数字解释了为什么患者常常觉得，自己是把病史零零碎碎地讲给了好几个不同的人听。

检查

眼科医生看得见、您却感觉不到的情况

是一种落差：您所描述的感受，与裂隙灯下显示的情况并不一致。这是国际SICCA队列最有用的结果：该研究比较了3,380名参与者，其中1,532人被归类为干燥综合征患者。两组之间的症状评分没有具有临床意义的差异。相反，患者的眼表染色评分高出3.47分，角膜异常更多，泪膜破裂时间（BUT）更短，Schirmer试验也更常出现异常。

这项检查由三项简单的测量构成。泪膜破裂时间以秒为单位，测量眨眼后泪膜保持均匀的持续时间：它评估的是稳定性，而不是泪液量。Schirmer试验是将一条试纸放入结膜囊内五分钟，以测量水液的分泌量；5 mm或以下被视为异常。眼表染色评分则是在滴用荧光素和丽丝胺绿（lissamine green）之后，对上皮受损的点进行量化。

第三项检查是其中要求最高的，而且单独使用时仍不完善。一项纳入994名参与者的研究评估了它的性能和可重复性：以5分为界值，其敏感性为56%，特异性为75%；不同检查者之间评分的一致性非常低；在中位间隔5.5年后接受复查的20名受试者中，35%在眼部标准上的判定结果发生了改变。作者估计，这种变异可能改变5%至10%患者的分类——若采用2016年ACR/EULAR标准，则约为1%至3%，该标准中这项评分只计1分。因此，某一天读出的临界评分并不是最终判决：它需要复查，最好由同一位检查者进行。

活体（in vivo）共聚焦显微镜检查则更进一步，可以观察角膜基底膜下神经丛；有研究在71名干燥综合征患者中考察了该神经丛的受累情况，其中19人合并小纤维神经病变。这项检查目前仍局限于专科中心。

分类标准

诊断究竟是如何确立的？

靠的是一组经过加权的证据，而绝不是单一检查。美国风湿病学会（ACR）与欧洲抗风湿病联盟（EULAR）于2016年共同制定的分类标准，基于五个各自赋予权重的条目。抗SSA/Ro抗体阳性，以及小唾液腺活检显示灶性淋巴细胞性涎腺炎、且灶性指数（focus score）至少为1个灶/4 mm²，各计3分。眼表染色评分至少为5分、Schirmer试验五分钟内小于或等于5 mm、非刺激性唾液流率小于或等于每分钟0.1 ml，各计1分。对于具有提示性表现的患者，总分至少达到4分即符合标准；在验证队列中，其敏感性为96%，特异性为95%。

由此得出两个实际结论。第一：眼科医生最多只能提供9分中的2分。因此，他既不能独自确立诊断，也不能独自排除诊断。他的职责是提供可靠的测量结果，将其记录下来，并把患者转诊给风湿科医生或内科医生，由后者汇集其余部分。

第二：这些标准是为在临床试验中筛选患者而制定的，而不是用来裁定个体病例的。未达到4分的患者，并不因此就没有患病：他可能处于病程早期，或者患有血清阴性的类型。检查报告中常常缺少这一细微差别，而正是这种缺失，会让一位本该复诊的患者被直接送回家——按日常临床惯例，应在一年之内复诊。

角膜

角膜面临的实际风险有多大？

这种风险并不常见，但性质严重，而且已有医院病例系列给出了具体数字。一项病例系列纳入了在印度一个眼科医疗网络就诊的919名患者、共1,838只眼，其中69%的患者为继发性类型；研究发现，10%的眼睛存在重度视力损害——矫正视力低于20/200——并有2.5%的眼睛在首次就诊时就已出现威胁视力的角膜并发症，即溃疡或穿孔。与视力损害相关的因素包括角膜瘢痕、溃疡、Schirmer试验值偏低、白内障和青光眼；伴有巩膜炎以及属于继发性类型时，发生角膜并发症的风险更高。

第二项病例系列纳入了46只发生溃疡或穿孔的眼睛，使这一图景更为清晰。这些溃疡在63%的病例中位于角膜周边；46只眼中有38只为无菌性——但其余8只存在感染——并且在26%的患者中，溃疡是揭示干燥综合征的首个征象。溃疡愈合平均耗时49天，其间用到了绷带式接触镜、氰基丙烯酸酯胶、羊膜移植，少数病例还接受了角膜移植（keratoplasty）。

这种疾病还可以通过其他途径侵犯眼睛——葡萄膜炎、巩膜炎、视网膜血管炎、视神经炎——而除了视神经炎被计入神经系统部分之外，其余都没有被纳入风湿科使用的ESSDAI疾病活动指数。这是随访中一个有文献记载的盲区。我在门诊中由此得出的结论是：监测不能以患者的舒适程度来判断，而要看角膜上皮的状态；即使患者的主诉并没有加重，角膜上皮也可能恶化——本应发出警报的角膜知觉，在干燥综合征病程中本身就已减退。

治疗

在人工泪液之外，还能做什么？

治疗炎症，留住已分泌的泪液，并补充腺体不再提供的部分。人工泪液仍然是治疗的基础，但它只能缓解症状而不改变病程；近期一篇基于作用机制的综述也提醒，它对泪膜稳定性本身的作用有限。关于眼睑清洁和泪液替代品的选择，我们专门介绍干眼的文章详细说明了处理方法，这些方法在干燥综合征中并无不同。

在局部抗炎药物中，环孢素滴眼液主要改善眼表体征，对症状的作用则较不稳定。一项在60名干燥综合征患者中比较0.05%与0.1%两种浓度的研究发现，两组均有改善，其中0.1%浓度在炎症标志物和杯状细胞密度方面更具优势——但耐受性明显更差，停药率为26.7%，而另一组为3.3%。这项研究是回顾性的：它提供方向，但不构成证明。

泪点栓（punctal plug）用于封堵泪点，占有特殊的地位。同一篇综述的结论是，它能改善泪液的存留，但其疗效在不同研究之间存在差异。这是一种临床应用超出其证据水平的操作：一篇纳入18项试验（711名参与者）的Cochrane综述认为，其对症状和体征的改善尚无定论，并报告了相当常见的不良反应——流泪、瘙痒、眼睑敏感和肿胀并伴有分泌物、栓子移位——较少见的还有泪道炎症。在实践中，泪点栓是在炎症得到控制之后才提出的，作为抗炎治疗的补充，而不是替代。

最后谈一谈角膜屈光手术。自身免疫性干燥并不是适合LASIK或PRK（PKR）的条件，术后干眼则在我们关于LASIK术后干眼的文章中另行讨论。决定需要逐例作出，但已明确且处于活动期的干燥综合征，在多数情况下会导致放弃手术指征。

血清

自体血清是否达到了人们对它的期望？

临床结果令人鼓舞，总体证据水平仍然有限，而这两种说法同时成立。自体血清（autologous serum）是用患者自己的血液制备滴眼液，经稀释后分装在冷冻的小瓶中：它能提供人工泪液所不含有的生长因子。

专门针对这一主题的Cochrane综述纳入了五项随机试验，共92名参与者，其干眼原因各不相同——干燥综合征、其他原因、LASIK术后——证据确定性被评为低至极低。综述的结论是：与人工泪液相比，自体血清在短期内可能带来症状上的获益，但没有证据表明其效果能维持超过两周，并呼吁开展更大规模的试验。对于一种被广泛使用的治疗而言，这样的证据是不多的。

近期一项规模极小的试验结果更为有利。这项随机双盲试验以每位患者自身作为对照——在10名重度患者中，一只眼使用50%自体血清，另一只眼使用人工泪液——结果显示，三个月时泪膜破裂时间、Schirmer试验、视力以及共聚焦显微镜下的角膜神经均有改善。同一项研究在使用后的小瓶中检出了革兰氏阴性菌，这就要求严格遵守保存规则。

一项纳入38名原发性干燥综合征患者的随机试验，将富血小板血浆（PRP）与自体血清进行了比较。在第4周和第12周，两组的角膜和结膜染色评分以及泪膜破裂时间均有改善，两组之间没有差异；Schirmer试验和症状评分则均无显著变化。最后这一点值得在开始治疗前告知患者：这类滴眼液首先作用于眼表状态，而自觉的改善并不总是随之而来。

疾病本身

是否存在针对疾病本身的治疗？

目前尚无获批的疾病修饰治疗（针对疾病本身的基础治疗），但一些试验正在推进——还有一个发人深省的反例。曾被寄予厚望的利妥昔单抗（rituximab），在133名伴有疲劳和口干的患者中接受了一项随机安慰剂对照试验。利妥昔单抗组的应答率为39.8%，安慰剂组为36.8%，校正比值比为1.13，其置信区间包含1：作者的结论是，该药既无临床疗效，也无药物经济学价值。

更新的分子药物更有前景。靶向BAFF受体的ianalumab，在一项纳入190名患者的2b期研究中显示，300 mg剂量的疗效可维持至第52周，随访至两年时耐受性被评为良好。阻断CD40配体的dazodalibep，则在一项2期安慰剂对照试验中达到了其两个主要终点。这些药物都不属于常规处方，也都不归眼科医生负责：这些治疗在风湿科或内科讨论，用于全身受累足以支持其使用的患者——2020年的欧洲指南对局部和全身治疗的使用作出了规范，其证据水平多数较为有限。

随访

诊断具体会改变什么？

它会改变监测方式、局部治疗的强度和全身随访——但不会立刻改变舒适度。这是一种常见的失望，最好事先说明：给疾病定下名称，并不会让干燥消失。

诊断带来的价值在别处。眼科监测的频率会提高，关注点放在角膜上皮，而不只是患者的主诉。使用局部抗炎药的门槛会降低。全身受累——肺、肾、神经系统——会被主动查找，而不是坐等其出现。而患者也不再是在多个科室之间各自孤立就诊的人。

如果风湿科医生开具羟氯喹，则需要增加视网膜随访。美国眼科学会的推荐意见（Marmor 2016）规定在治疗的第一年内做一次基线检查，然后从第五年起每年筛查一次；若存在危险因素——剂量超过每日每公斤5毫克、肾功能不全、服用他莫昔芬——则应更早开始。这种筛查依靠自动视野检查和黄斑OCT，而不是仅凭眼底检查，因为视网膜毒性虽然不可逆，却可以在视力下降之前被发现。

重度干眼的随访需要定期评估：泪膜破裂时间、眼表染色、查找丝状角膜炎或角膜周边变薄。您可以到眼科诊室进行眼表检查；诊断的确认和全身的诊治则由风湿科医生或内科医生负责。

有些征象不能等到下一次复查。按日常临床惯例，不寻常的眼痛、视力下降，或眼红并伴有畏光，都要求当天找眼科医生就诊，或在无法做到时前往眼科急诊：它们可能提示角膜炎或角膜溃疡，而在一项纳入46只溃疡或穿孔眼睛的病例系列中，有8只存在感染。同样，唾液腺——尤其是腮腺——的持续肿大，应立即告知风湿科医生：原发性干燥综合征会增加非霍奇金淋巴瘤的风险，一项纳入15项队列研究的荟萃分析给出的标化发病比为8.78，而腮腺肿大是最为恒定的淋巴瘤预测因素之一。

仍有一部分不确定性需要承担：现有的任何检查都无法完美地识别相关患者，眼部评分的可重复性并不理想，疾病修饰治疗也仍在评估之中。更早地提出这个问题，仍然是文献支持得最充分的做法。

常见问题

门诊地点：卡尚（Cachan）、巴黎13区（Paris 13）以及 Sorbonne Saint-Michel 诊室（巴黎5区） · 电话 +33 1 45 47 08 11

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本文仅供参考，不能替代医疗咨询。适应症、预期获益和风险因个体情况而异。如对您的视力有任何疑问，请咨询眼科医生。