La mia vista è calata da quando il mio diabete è meglio equilibrato: capire il peggioramento precoce della retinopatia diabetica

Ha iniziato un nuovo trattamento, la sua emoglobina glicata è scesa nettamente, il suo diabetologo si complimenta con lei — eppure la sua vista si è annebbiata. Non è né una coincidenza né una colpa sua. È un fenomeno descritto da quasi trent’anni, il peggioramento precoce della retinopatia diabetica. Merita di essere spiegato con calma: regredisce in circa un paziente su due entro diciotto mesi, si sorveglia, e non rimette in discussione l’utilità di mantenere in equilibrio il diabete.

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Il paradosso: meglio equilibrato, eppure la vista che cala

La scena si ripete in consultazione, nello studio Diabet’ Paris 13. Un paziente arriva con i suoi ultimi risultati delle analisi: la sua HbA1c è passata dal 10% al 7% in quattro mesi, a volte meno. Ha perso peso, si sente meglio. E viene a farsi consultare perché la sua vista si è annebbiata, perché le righe del testo ondeggiano un po’, o perché percepisce nuove macchie scure. Il collegamento con il nuovo trattamento gli sembra evidente, e non ha torto — ma non esattamente per la ragione che immagina.

Ciò che si osserva allora ha un nome in oftalmologia: il peggioramento precoce della retinopatia diabetica, designato nella letteratura anglosassone con l’acronimo EWDR, da early worsening of diabetic retinopathy. Si tratta di una progressione delle lesioni retiniche che si manifesta nei mesi successivi a un miglioramento rapido e importante dell’equilibrio glicemico. Il paradosso è reale e documentato: curare bene un diabete può, transitoriamente, aggravare la retinopatia.

Concretamente, «peggioramento» non significa cecità. Sulle fotografie del fondo oculare, si tratta di nuove emorragie puntiformi, di noduli cotonosi, talvolta di un edema della macula che spiega la vista sfocata o deformata, e più raramente della comparsa di neovasi in un paziente la cui retinopatia era già avanzata. Sono segni che si sanno riconoscere, datare e curare, a condizione di cercarli al momento giusto.

Diciamolo subito, perché è il fraintendimento più diffuso: questo fenomeno non ha nulla a che vedere con la neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION), un evento vascolare del nervo ottico, molto più raro, che è stato oggetto di un segnale di sicurezza distinto con il semaglutide e che trattiamo nel nostro articolo dedicato ai GLP-1 e alla vista.

Il secondo fraintendimento sarebbe concluderne che bisognerebbe rinunciare a equilibrare il proprio diabete: sarebbe l’esatto contrario di ciò che mostrano i dati. Il peggioramento precoce è un fenomeno di transizione; l’iperglicemia cronica, invece, danneggia la retina in modo duraturo e silenzioso. La domanda è quindi come attraversare questa transizione sorvegliandola.

Cosa ha stabilito lo studio DCCT già nel 1998

Il peggioramento precoce non è stato scoperto con gli analoghi del GLP-1. È stato descritto e quantificato nel Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), lo studio di riferimento sull’intensificazione del trattamento del diabete di tipo 1, la cui analisi specificamente dedicata a questo argomento è stata pubblicata nel 1998 (PMID 9682700). I pazienti che ricevevano un trattamento insulinico intensificato vi erano confrontati con quelli che ricevevano un trattamento convenzionale, con fotografie del fondo oculare realizzate a intervalli regolari per diversi anni.

Il risultato è netto. Un peggioramento precoce della retinopatia è stato constatato a sei o dodici mesi in circa il 13% dei pazienti del gruppo intensivo, contro circa l’8% del gruppo convenzionale. Espresso in valore assoluto, ciò rappresenta circa cinque pazienti in più su cento pazienti trattati: una differenza reale, misurabile, ma che lascia più di otto pazienti su dieci totalmente indenni dal fenomeno.

Il punto decisivo è quanto accaduto in seguito. Alla visita dei diciotto mesi, il peggioramento si era risolto in circa un paziente su due (51% nel gruppo intensivo, 55% nel gruppo convenzionale). E soprattutto, nel lungo periodo, il gruppo intensivo presentava una retinopatia grave nettamente meno frequente rispetto al gruppo convenzionale: i pazienti del gruppo intensivo che avevano avuto un peggioramento precoce se la cavavano altrettanto bene, se non meglio, dei pazienti del gruppo convenzionale che non lo avevano avuto. Gli autori concludevano esplicitamente che il beneficio a lungo termine dell’equilibrio glicemico supera ampiamente lo svantaggio di questo peggioramento transitorio. È ancora la posizione di riferimento oggi.

Il peggioramento precoce è un episodio di transizione. Il beneficio a lungo termine di un buon equilibrio glicemico sulla retina resta molto superiore: la conclusione pratica non è trattare meno il diabete, è guardare la retina mentre lo si tratta.

Sintesi dei dati del DCCT sul peggioramento precoce, 1998

Il DCCT ha anche identificato i due fattori più importanti di questo peggioramento: un’HbA1c elevata prima dell’intensificazione e l’ampiezza del suo calo nel corso dei primi sei mesi — senza che un calo più progressivo si sia dimostrato protettivo. Le forme gravi consecutive a un peggioramento precoce vi sono rimaste rare (due retinopatie proliferanti ad alto rischio, tre edemi maculari) e hanno tutte risposto bene al trattamento. È questa griglia di lettura, e non il nome della molecola prescritta, che resta la più utile oggi.

Perché una glicemia che scende in fretta può indebolire la retina

Cosa si comprende del meccanismo

Nessuna spiegazione unica raccoglie il consenso, ma vengono proposti diversi meccanismi convergenti, in particolare in una revisione recente dedicata ai trattamenti ipoglicemizzanti e alla retina (PMID 42193290), per l’adattamento metabolico della retina e il ruolo del terreno ischemico preesistente; l’ipotesi ormonale, più antica, proviene da altri lavori.

• Una retina esposta per lungo tempo all’iperglicemia si è adattata a un ambiente metabolico anomalo; la normalizzazione rapida del glucosio modifica bruscamente l’apporto energetico di tessuti già fragili.
• Il flusso sanguigno retinico e l’autoregolazione dei capillari si riadattano, il che può favorire la comparsa o l’aggravamento di un edema maculare nei primi mesi.
• La correzione rapida della glicemia si accompagna a variazioni ormonali, in particolare del fattore di crescita IGF-1, che possono stimolare la componente proliferante di una retinopatia preesistente.
• Le zone di ischemia già costituite non scompaiono: restano il terreno su cui tutto questo si gioca, il che spiega perché il fenomeno risparmi ampiamente le retine indenni.

Non è una questione di farmaco

È il punto più importante di questo articolo, e quello che i titoli dei giornali trascurano sistematicamente. Il peggioramento precoce è stato descritto sotto insulina intensificata; è segnalato dopo chirurgia bariatrica, dove la glicemia si normalizza talvolta in poche settimane; è classicamente sorvegliato durante la gravidanza di una paziente diabetica, situazione in cui l’equilibrio viene reso più stringente rapidamente. Gli analoghi del GLP-1 si aggiungono a questa lista perché fanno scendere l’HbA1c in modo efficace, non perché sarebbero tossici per la retina.

In altre parole: il fattore responsabile non è la molecola, è la velocità del calo in chi ha già delle lesioni. Se vuole capire cosa rappresenta questo valore di HbA1c per i suoi occhi, gli abbiamo dedicato un intero articolo su il legame tra glicemia e vista.

Semaglutide: cosa mostra realmente lo studio SUSTAIN-6

Lo studio SUSTAIN-6 ha valutato la sicurezza cardiovascolare del semaglutide in pazienti diabetici di tipo 2 ad alto rischio, seguiti per circa due anni (PMID 27633186). I suoi risultati cardiovascolari erano favorevoli. Ma un segnale secondario ha attirato l’attenzione, ed è stato quello ad alimentare gli articoli di stampa: le complicanze di retinopatia diabetica — emorragia del vitreo, cecità, ricorso al laser o a un’iniezione intravitreale — erano più frequenti nel gruppo semaglutide.

Questi numeri meritano di essere presentati in valore assoluto, perché sono molto più eloquenti di un rapporto di rischio: circa 3 pazienti su 100 nel gruppo semaglutide, contro poco meno di 2 su 100 con placebo, in due anni. La differenza corrisponde a circa un paziente in più su cento pazienti trattati. Non è trascurabile, e questo non giustifica nemmeno i titoli allarmistici.

L’analisi dedicata pubblicata successivamente (PMID 29178519) è la vera chiave di lettura. Mostra che questo segnale si concentra sui pazienti già trattati con insulina, che avevano una retinopatia e un equilibrio glicemico scadente all’ingresso nello studio, e che hanno avuto il calo di HbA1c più marcato e più rapido nel corso delle prime sedici settimane. Negli studi SUSTAIN da 1 a 5 e nello studio giapponese, i cui partecipanti avevano molto meno spesso una retinopatia in partenza, non è stato osservato alcuno squilibrio degli eventi retinici — un segnale indiretto, più che una dimostrazione, a favore dei pazienti con retina indenne. Si ritrova quindi esattamente lo schema del DCCT, vent’anni dopo, con un’altra classe terapeutica.

Le revisioni dedicate alle incretine e alle complicanze microvascolari del diabete (PMID 37597048), come le sintesi più recenti sui nuovi agenti del controllo glicemico e la progressione della retinopatia (PMID 40586870), giungono alla stessa conclusione prudente: il legame dipende più dalla cinetica della correzione glicemica che da un effetto proprio della molecola sulla retina, e i dati a lungo termine mancano ancora.

Uno studio dedicato specificamente alla retina sotto semaglutide, lo studio FOCUS, è stato messo in atto per dirimere la questione; i suoi risultati non sono pubblicati a oggi e restano attesi. Meglio scriverlo francamente: su questo punto preciso, la risposta definitiva non esiste ancora, e qualunque affermazione categorica, in un senso come nell’altro, va oltre quanto i dati permettono.

Tirzepatide (Mounjaro): una letteratura recente e contraddittoria

Il tirzepatide, più recente, agisce su due recettori (GIP e GLP-1) e fa spesso scendere l’HbA1c in modo ancora più marcato. La questione retinica si pone negli stessi termini — solo che la letteratura non dice la stessa cosa da una pubblicazione all’altra.

• È stata pubblicata una valutazione dell’effetto del tirzepatide sul rischio di retinopatia nel diabete di tipo 2 (PMID 38456523).
• Una coorte in condizioni reali ha poi segnalato casi di peggioramento precoce in pazienti trattati con tirzepatide (PMID 40637847).
• Questo lavoro ha immediatamente suscitato una controversia metodologica: due corrispondenze distinte hanno contestato la solidità di questi risultati, una sostenendo che non esiste alcun argomento per affermare che il tirzepatide aggravi la retinopatia (PMID 41051409), l’altra proponendo di rivalutare interamente la stima del rischio (PMID 41051411), e gli autori iniziali hanno risposto a entrambe in un solo articolo (PMID 41051410).
• Un confronto degli esiti oculari tra tirzepatide e analoghi del GLP-1 fornisce altri elementi (PMID 41655764), così come un lavoro sulla comparsa di una retinopatia dopo un anno di tirzepatide come trattamento adiuvante nel diabete di tipo 1 (PMID 42452840).

Non spetta a noi arbitrare al posto della letteratura scientifica. Quando team competenti non sono d’accordo, il ruolo di un medico che scrive per i suoi pazienti è dirlo, non scegliere la versione più rassicurante né quella più spettacolare. Questo disaccordo non modifica la conduzione pratica: è identica indipendentemente dalla molecola, perché si basa sullo stato della retina e sulla velocità del calo di HbA1c.

Chi è interessato, e chi lo è molto meno

Le situazioni che giustificano una vigilanza particolare si ritrovano da uno studio all’altro:

• Una retinopatia diabetica già presente, in particolare se è da moderata a grave, o se è proliferante.
• Un’HbA1c elevata prima del cambiamento di trattamento, tipicamente superiore al 9 o 10%.
• Un calo dell’HbA1c superiore a due punti in meno di sei mesi.
• Un diabete di lunga data, un’ipertensione arteriosa mal controllata, una compromissione renale associata, una gravidanza in corso.

Anche la finestra di vigilanza è ben delimitata: è quella dei tre-dodici mesi successivi al calo rapido dell’HbA1c. Oltre questo periodo, la bilancia pende nettamente dal lato del beneficio.

Al contrario, un paziente il cui fondo oculare è normale, la cui HbA1c era già vicina all’obiettivo e nel quale il calo è progressivo, si trova in una categoria in cui questo fenomeno è molto poco documentato. E una persona non diabetica trattata per un’obesità non può, per definizione, sviluppare una retinopatia diabetica: per questo caso specifico, la domanda non si pone in questi termini, anche se un normale monitoraggio oftalmologico resta utile.

In pratica: il fondo oculare prima, il monitoraggio ravvicinato dopo

Ecco cosa cambia concretamente tutto questo.

• Prima, o all’inizio: un esame del fondo oculare, idealmente con retinografie e una tomografia a coerenza ottica (OCT) maculare, in ogni paziente diabetico in cui si stia per instaurare un trattamento in grado di far scendere rapidamente l’HbA1c.
• Questo esame serve da punto di partenza: senza un’immagine di riferimento, un peggioramento constatato sei mesi dopo è impossibile da interpretare onestamente.
• Se esiste già una retinopatia: un controllo ravvicinato, in pratica verso il terzo mese e poi verso il sesto mese, durante il primo anno.
• Se il fondo oculare è normale e l’HbA1c moderatamente elevata: il ritmo di screening abituale è il più delle volte sufficiente.
• In caso di retinopatia proliferante nota, il trattamento retinico necessario (fotocoagulazione panretinica, iniezioni intravitreali) viene eseguito senza attendere, indipendentemente da ciò che viene deciso per il diabete.

Un punto va scritto senza la minima ambiguità: nulla di tutto questo costituisce un motivo per interrompere, ritardare o modificare un trattamento antidiabetico. Queste decisioni spettano al suo diabetologo o al suo medico di famiglia, non all’oculista — la prescrizione relativa al diabete non è di sua competenza. Il ruolo dell’oculista è osservare la retina, datarne lo stato e sorvegliarla al ritmo giusto. Se lei si riconosce in questa situazione, la linea di condotta corretta si riassume in una frase: ne parli con il suo diabetologo o con il suo medico di famiglia, e faccia controllare il suo fondo oculare.

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Lo screening organizzato in Île-de-France: la rete OPHDIAT

I pazienti seguiti in Île-de-France dispongono di uno strumento che molti non conoscono: OPHDIAT, una rete di screening in telemedicina della retinopatia diabetica. Il principio: retinografie realizzate in un centro di prossimità da personale formato, poi interpretate a distanza da un oculista. Il bilancio dei primi cinque anni è stato pubblicato già nel 2012 (PMID 22765981).

Due pubblicazioni più recenti sono direttamente utili qui. La prima riguarda l’incidenza della retinopatia a dieci anni e gli intervalli di screening che questi dati rendono accettabili (PMID 32522790): non tutti i pazienti hanno bisogno dello stesso ritmo, ed è possibile diradare ragionevolmente il controllo nei pazienti con retina indenne e ben equilibrati, a condizione di essere più stretti negli altri. La seconda si interessa ai pazienti di oltre 70 anni (PMID 41547437), una popolazione in crescita e per molto tempo poco studiata.

Questa logica di intervalli adattati si ricollega direttamente alla questione del peggioramento precoce: l’introduzione di un trattamento che farà scendere l’HbA1c è uno dei motivi per stringere temporaneamente il ritmo, in un paziente che altrimenti rientrerebbe in un controllo più diradato. Il dettaglio della nostra organizzazione si trova sulla pagina dedicata alla retinopatia diabetica e su quella dello studio di oftalmologia di Paris 13.

I segnali che devono far consultare senza aspettare

• Un calo rapido della vista, su un occhio o su entrambi.
• La comparsa improvvisa di numerosi corpi mobili vitreali, di una sensazione di fuliggine o di una pioggia di puntini neri, che può tradurre un’emorragia del vitreo.
• Una deformazione delle linee rette o una macchia al centro del campo visivo, che possono far pensare a un edema maculare.
• Un velo, un’ombra laterale o una tenda che scende, che impone un esame urgente.

Una vista leggermente fluttuante per alcune settimane dopo una variazione glicemica importante è invece frequente: dipende il più delle volte dall’idratazione del cristallino, che fa variare la correzione ottica. Non richiede la stessa urgenza, ma merita di essere segnalata durante il controllo.

Domande frequenti

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Fonti scientifiche

• DCCT Research Group. Early worsening of diabetic retinopathy in the Diabetes Control and Complications Trial. Arch Ophthalmol, 1998. PMID 9682700
• Marso SP, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes (SUSTAIN-6). N Engl J Med, 2016. PMID 27633186
• Vilsbøll T, et al. Semaglutide, reduction in glycated haemoglobin and the risk of diabetic retinopathy. Diabetes Obes Metab, 2018. PMID 29178519
• Wang T, et al. Retinal Outcomes in Diabetes: Antihyperglycemic Therapy, EWDR, and Perioperative Considerations. Biomedicines 2026. PMID 42193290
• Vujosevic S, et al. New generation agents for glycemic control and diabetic retinopathy progression: what we need to know ?. Acta Diabetol 2025. PMID 40586870
• Goldney J, et al. Incretins and microvascular complications of diabetes: neuropathy, nephropathy, retinopathy and microangiopathy. Diabetologia 2023. PMID 37597048
• Popovic DS, et al. Effect of tirzepatide on the risk of diabetic retinopathy in type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2024. PMID 38456523
• Buckley AJ, et al. Early worsening of diabetic retinopathy in individuals with type 2 diabetes treated with tirzepatide: a real-world cohort study. Diabetologia 2025. PMID 40637847
• Fadini GP. No evidence that tirzepatide can worsen diabetic retinopathy. Diabetologia 2025. PMID 41051409
• Buckley AJ, et al. No evidence that tirzepatide can worsen diabetic retinopathy [réponse conjointe aux lettres de Fadini GP et de Zhang N, Wang W, Wan G]. Diabetologia 2025. PMID 41051410
• Zhang N, Wang W, Wan G. Reassessing retinopathy risk with tirzepatide therapy. Diabetologia 2025. PMID 41051411
• Hong AT, et al. Ocular Outcomes with Tirzepatide versus Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonists in Type 2 Diabetes. Ophthalmol Retina 2026. PMID 41655764
• Polsky S, et al. Incident Diabetic Retinopathy after Adjunctive Tirzepatide Treatment for 1 Year in Adults with Type 1 Diabetes. Diabetes Technol Ther 2026. PMID 42452840
• Torres-Villaros H, et al. Dépistage de la rétinopathie diabétique chez les plus de 70 ans, réseau OPHDIAT. Diabetes Metab, 2026. PMID 41547437
• Chamard C, et al. Incidence à dix ans de la rétinopathie diabétique et intervalles de dépistage sûrs, réseau OPHDIAT. Br J Ophthalmol, 2021. PMID 32522790
• Schulze-Döbold C, et al. Ophdiat: cinq ans d’expérience d’un réseau de dépistage par télémédecine en Île-de-France. Diabetes Metab, 2012. PMID 22765981

Questo articolo ha una finalità informativa e non sostituisce una visita medica. Le indicazioni, i benefici attesi e i rischi dipendono da ogni situazione individuale. Per qualsiasi domanda riguardante la sua vista, consulti un oculista.