Cannabis e pressione intraoculare: perché abbassare la tensione dell’occhio non basta per trattare un glaucoma

«Mi hanno detto che la cannabis fa abbassare la tensione dell’occhio. È vero?» La risposta onesta è sì. L’effetto è stato misurato per la prima volta nel 1971, è stato riprodotto da allora, e nessuno lo contesta seriamente. Quello che manca non è l’effetto. È tutto il resto: la durata, la via di somministrazione, la tolleranza, gli effetti sul resto dell’organismo, e la benché minima dimostrazione che un campo visivo sia stato preservato.

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L’effetto esiste, dura qualche ora, ed è lì che si gioca tutto

Sì, la cannabis fa abbassare la pressione intraoculare. Non è una voce da sala d’attesa: è un’osservazione pubblicata nel 1971 su undici volontari, con una riduzione di circa il 30% dopo inalazione. Gli stessi autori notavano già, nello stesso articolo, che la pressione risaliva dopo qualche ora. Mezzo secolo dopo, è questa seconda frase che è diventata la più importante delle due.

L’equivoco nasce dal posto che occupa l’espressione «tensione dell’occhio» nel discorso sul glaucoma. La pressione intraoculare è l’unico fattore di rischio su cui si sappia intervenire, e farla abbassare resta il fondamento di tutti i trattamenti esistenti. Ma non è la malattia. La malattia è la scomparsa progressiva delle fibre del nervo ottico, che prosegue giorno e notte, senza il minimo sintomo fino a uno stadio già avanzato.

Un trattamento del glaucoma non è dunque una sostanza che fa abbassare la pressione. È una sostanza che la mantiene bassa in modo permanente, per decenni, senza danneggiare nient’altro nel frattempo. Una goccia di collirio presa al mattino agisce ancora la mattina successiva. È questa proprietà, e non la potenza dell’effetto, che fa un farmaco.

Tutta la questione sta in questo scarto. Un prodotto la cui azione dura tre-quattro ore lascia, ogni giorno, venti ore durante le quali la pressione è tornata al suo livello di partenza. Le rassegne pubblicate negli ultimi dieci anni convergono su questo punto preciso, quali che siano le loro sfumature per il resto.

Con quale meccanismo il THC fa abbassare la pressione?

Attraverso recettori presenti naturalmente nell’occhio. Il sistema endocannabinoide non è stato inventato per rispondere alla cannabis: è presente nei corpi ciliari, che producono l’umore acqueo, e nel trabecolato, che lo evacua. Il tetraidrocannabinolo (THC) vi si lega e modifica entrambi i versanti dell’equilibrio, rallentando un po’ la produzione e soprattutto facilitando il deflusso.

Sono coinvolte tre famiglie di recettori. CB1 è il più documentato nel corpo ciliare. CB2 è presente nel trabecolato, dove modula la migrazione delle cellule e l’organizzazione della matrice. Un terzo, GPR18, è stato identificato nel topo, dove regola la pressione indipendentemente dai primi due. CB1 interagisce inoltre con il recettore beta-2 adrenergico, proprio quello preso di mira dai colliri betabloccanti.

S’impone una precisazione, valida per buona metà della letteratura su questo tema: questi meccanismi sono stati descritti nel topo, nel coniglio, o su cellule di trabecolato in coltura. L’applicazione locale di THC nel topo abbassa la pressione di circa il 28% per otto ore, e questo effetto dipende perfino dal sesso dell’animale. È un risultato elegante, ma non permette di prevedere né la durata né l’ampiezza di quanto accadrebbe in un paziente.

Il richiamo non è teorico. Un’analisi retrospettiva condotta su oltre 37.000 partecipanti della UK Biobank ha cercato la firma genetica di questi recettori nella riduzione di pressione osservata nei consumatori. Non l’ha trovata: né CB1 né GPR18 spiegavano l’effetto misurato nell’uomo. I suoi autori ne concludevano che l’interesse di un trattamento del glaucoma basato sulla cannabis restava dubbio.

Tre-quattro ore, poi la tolleranza

La cinetica è il principale ostacolo, ed è nota fin dalle prime serie. Per via orale, la pressione raggiunge il minimo verso la seconda ora e l’effetto è scomparso alla quarta. Per via endovenosa, la riduzione culmina tra i trenta e i novanta minuti. Per via locale, un agonista cannabinoide di sintesi testato sull’uomo abbassava la pressione di circa il 20-30% a un’ora, senza differenza significativa rispetto al placebo già dalla seconda ora.

Tradotto in pratica, questo significa sei-otto assunzioni per coprire una giornata, tutti i giorni, per il resto della vita. Nessun protocollo medico ha mai funzionato a questo ritmo, e non è una questione di disciplina: è una questione di dose cumulativa.

Uno studio ci ha provato. Nove pazienti hanno ricevuto THC per via orale, da 2,5 a 20 mg quattro volte al giorno. In tutti e nove è comparsa una tolleranza, cioè la stessa dose produceva un effetto sempre meno marcato. Un solo paziente è arrivato in fondo alle trentasei settimane previste; gli altri otto hanno interrotto tra la terza e la ventottesima settimana. Solo quattro avevano raggiunto la pressione target, con riduzioni da 1 a 5 mmHg.

Vale la pena confrontare l’ordine di grandezza con i trattamenti attuali. Gli analoghi delle prostaglandine, in un’instillazione quotidiana, abbassano la pressione di circa 5,6 mmHg; gli inibitori dell’anidrasi carbonica, di circa 2,5 mmHg. Gli studi degli anni 1970 confrontavano la cannabis con un arsenale interamente rinnovato da allora. Questi lavori non sono stati smentiti: sono stati superati.

Tutte le vie di somministrazione sono state provate

Fumata, orale, sublinguale, endovenosa, in gocce: nessuna ha dato risultati concreti. Non per mancanza di ricerca, ma perché il numero di pazienti coinvolti resta minuscolo. Dal 2000, si contano solo una manciata di studi sull’uomo riguardanti i cannabinoidi e la pressione intraoculare, con campioni da cinque a ventiquattro partecipanti. Le rassegne oftalmologiche lo dicono senza mezzi termini: questo livello di prova non consente alcuna raccomandazione.

La serie più citata resta quella di diciotto pazienti glaucomatosi che hanno inalato una sigaretta calibrata. La pressione è scesa di 4,1 mmHg a trenta minuti, con un massimo di 6,6 mmHg a novanta minuti. Nello stesso tempo, cinque partecipanti hanno presentato un’ipotensione ortostatica, otto un’ansia con accelerazione del battito cardiaco, nove un arrossamento congiuntivale con caduta della palpebra, e tutti e diciotto una modificazione dello stato di coscienza. Questi effetti fanno parte del risultato.

La via locale sembrava la soluzione evidente: perché esporre tutto l’organismo quando il bersaglio è l’occhio? Si scontra con una difficoltà chimica. I cannabinoidi sono pochissimo solubili in acqua, il che ha a lungo imposto veicoli oleosi mal tollerati dalla superficie oculare. Le formulazioni recenti migliorano nettamente questo aspetto, ma sono state valutate nel coniglio e nel topo.

Due derivati della cannabis esistono tuttavia in forma farmaceutica. Il dronabinolo, THC di sintesi, abbassa la pressione di volontari sani alla dose di 7,5 mg. Il nabilone produce una riduzione di circa il 28%, con un picco tra le due e le quattro ore. Nessuno dei due è autorizzato nel glaucoma, e nessuno è stato oggetto di uno studio che misurasse l’evoluzione del campo visivo.

Il CBD non è un THC liberato dai suoi inconvenienti

È l’idea più diffusa e più falsa. Non avendo il cannabidiolo alcun effetto psicotropo, si immagina volentieri che offra il beneficio oculare senza la sensazione di essere sotto effetto. L’unico studio sull’uomo che li ha confrontati dice il contrario. In sei pazienti trattati per via sublinguale, 5 mg di THC abbassavano significativamente la pressione a due ore, mentre 20 e 40 mg di CBD non facevano meglio del placebo. La dose di 40 mg ha addirittura provocato una risalita transitoria alla quarta ora.

Il lavoro sperimentale che è seguito lo spiega in parte. Nel topo, il CBD non solo non abbassa la pressione, ma blocca l’effetto del THC quando i due sono somministrati insieme: le due molecole non lavorano nella stessa direzione. Una nanoemulsione di CBD applicata localmente nel topo ha ridotto l’infiammazione della superficie oculare senza modificare la pressione.

Altri risultati preclinici vanno in un senso più favorevole, e l’onestà impone di citarli anch’essi. Su un segmento anteriore di maiale perfuso, il CBD aumenta il deflusso dell’umore acqueo in meno di un’ora. Nel coniglio normoteso, una nanoemulsione di CBD ha fatto abbassare la pressione fino a circa 4,5 mmHg, con un picco verso le due ore e mezza.

Questi lavori giustificano che si continui a cercare, e nient’altro. Nessuno è stato condotto sull’uomo, e l’unico studio umano disponibile resta quello in cui si è vista risalire la pressione. Un paziente che sostituisse il proprio collirio con un olio di CBD sostituirebbe un trattamento il cui effetto è dimostrato con un prodotto il cui effetto oculare, nell’uomo, non lo è.

Quello che la cannabis fa altrove mentre fa abbassare la pressione

Un’obiezione ricorre regolarmente nella letteratura, più sottile di quella sugli effetti psichici: la cannabis abbassa anche la pressione arteriosa. Il nervo ottico è però irrorato da vasi la cui perfusione dipende dalla differenza tra pressione arteriosa e pressione intraoculare. Far abbassare entrambe simultaneamente potrebbe, in teoria, annullare il beneficio. Questa ipotesi non è risolta.

I dati sull’uomo, del resto, non vanno tutti nella stessa direzione. In ventiquattro volontari sani, 5 mg di dronabinolo hanno aumentato il flusso sanguigno a livello della testa del nervo ottico senza modificare la pressione. Questo risultato isolato depone piuttosto contro il timore di un’ipoperfusione, ma riguarda ventiquattro persone sane osservate una sola volta, il che non permette di concludere per un paziente trattato per vent’anni.

Il resto degli effetti indesiderati è meglio conosciuto. La meta-analisi di riferimento sugli usi medici della cannabis, condotta su settantanove studi e oltre seimila partecipanti, rileva un aumento del rischio di effetti indesiderati a breve termine: vertigini, secchezza della bocca, nausea, sonnolenza, disorientamento. In un paziente di settantacinque anni che guida ancora e assume già più trattamenti, questi effetti non sono aneddotici.

Si aggiunge la questione del fumo, quando è questa la via scelta. La combustione espone la superficie oculare e le vie respiratorie agli stessi prodotti del tabacco. Ora, nelle coorti che hanno esaminato i fattori di rischio del glaucoma, è il tabagismo a emergere come fattore associato, e non la cannabis.

Nel consumatore abituale, la retina funziona peggio

È il versante meno conosciuto dell’argomento, e il più solidamente stabilito nell’uomo. Una serie di lavori condotti in Francia ha confrontato, mediante elettroretinografia, l’attività elettrica della retina di consumatori abituali con quella di soggetti di controllo. Il segnale proveniente dalle cellule ganglionari, proprio quelle che formano il nervo ottico, è ritardato nei consumatori: circa 98,6 millisecondi contro 88,4, ovvero uno scarto mediano di 8,4 millisecondi.

Lo stesso gruppo ha riscontrato anomalie ad altri livelli dell’elaborazione retinica: risposte dei coni ritardate sia all’accensione sia allo spegnimento dello stimolo, anomalie dei potenziali oscillatori attribuite alle cellule amacrine. L’intensità di queste anomalie varia con il livello di consumo.

Questi ritardi non si vedono e non fanno abbassare l’acuità misurata su una tabella di lettere: traducono un rallentamento dell’elaborazione del segnale, non una lesione. Un dato merita di essere conosciuto: in quaranta consumatori impegnati in un programma di riduzione, alcuni parametri sono migliorati dopo otto-dodici settimane. Il fenomeno sembra dunque almeno parzialmente reversibile.

Altri lavori, su simulatore di guida, riscontrano un calo della sensibilità al contrasto, della visione stereoscopica e del recupero dopo abbagliamento. Infine, la secchezza oculare è un motivo frequente di consultazione nei consumatori abituali; è talvolta da questa porta che l’argomento entra, ben prima di qualsiasi domanda sulla pressione. I nostri consigli sulla secchezza oculare si applicano allora senza particolarità.

La cannabis rende glaucomatosi?

No, secondo i dati attuali. La domanda merita di essere posta francamente, perché preoccupa pazienti che non osano affrontarla. L’approccio più solido per rispondere è la randomizzazione mendeliana, che utilizza le varianti genetiche associate al consumo come sostituto di un sorteggio casuale. Applicata al glaucoma primario ad angolo aperto, non riscontra alcuna associazione: l’odds ratio è di 1,04 per il consumo nel corso della vita e di 0,97 per il disturbo da uso, con intervalli di confidenza che comprendono l’assenza di effetto.

La coorte UK Biobank giunge alla stessa conclusione: il consumo di cannabis non vi era associato in modo significativo alla comparsa di un glaucoma, mentre l’età e il tabacco lo erano. Un’osservazione secondaria merita tuttavia di essere menzionata: i partecipanti che dichiaravano almeno cento assunzioni avevano ricevuto la diagnosi circa dieci anni prima degli altri.

Questo risultato non dice che la cannabis anticipi la malattia. Può riflettere differenze di età, di stile di vita o di ricorso alle cure tra i gruppi, e gli autori non lo interpretano come un rapporto di causa-effetto. Lo cito perché figura nei dati, e perché un articolo che trattenesse solo i risultati rassicuranti non sarebbe affidabile.

La conclusione utile è dunque duplice. Nulla indica che consumare cannabis provochi un glaucoma; nulla indica nemmeno che ne protegga, nonostante la riduzione di pressione osservata per qualche ora. Un effetto puntuale su un fattore di rischio non si traduce meccanicamente in un effetto su una malattia che si gioca su trent’anni.

La neuroprotezione, una pista aperta ma ancora in laboratorio

È l’argomento più interessante a favore dei cannabinoidi, e quello da maneggiare con più precauzioni. L’ipotesi: indipendentemente dalla pressione, alcuni cannabinoidi proteggerebbero direttamente le cellule ganglionari retiniche, tramite un’azione sullo stress ossidativo, l’eccitotossicità e l’infiammazione. Se si verificasse nell’uomo, cambierebbe la questione, poiché riguarderebbe la malattia e non il suo fattore di rischio.

I risultati sperimentali sono reali. L’attivazione del sistema endocannabinoide preserva le cellule ganglionari in modelli animali. Il cannabinolo, un derivato minore, vi associa azione neuroprotettiva e riduzione di pressione. Una revisione sistematica dedicata ai recettori CB1, CB2 e TRPV1 nei modelli animali di glaucoma raccoglie l’insieme di questi lavori.

La parola importante della frase precedente è «animali». Nessuno di questi esperimenti è stato riprodotto nell’uomo, e la storia della neuroprotezione in oftalmologia è una lunga lista di molecole che proteggevano perfettamente i roditori e non hanno cambiato nulla negli studi clinici.

Un risultato impone peraltro la prudenza nel senso opposto: nel topo BALB/c, la somministrazione sistemica di THC provoca lesioni retiniche. Non si può dunque presentare la molecola come intrinsecamente protettiva della retina; a seconda della dose, della via e della specie, essa protegge oppure danneggia. Solo uno studio clinico può dirimere questo tipo di situazione.

Quello che dicono le società scientifiche, quello che dice la legge, e quello che rispondo io

Le rassegne oftalmologiche pubblicate negli ultimi dieci anni convergono: la cannabis non è raccomandata come trattamento del glaucoma, a causa della brevità dell’effetto, della tolleranza, degli effetti sistemici e dell’assenza di dati sul campo visivo. L’American Academy of Ophthalmology e l’American Glaucoma Society lo scrivono esplicitamente: non raccomandano la cannabis, in nessuna forma, per trattare un glaucoma. Questa posizione è costante, incluse le pubblicazioni che riconoscono l’interesse della ricerca sui cannabinoidi.

Lo scarto rispetto alla percezione del pubblico è misurabile. Un’analisi di settecento messaggi pubblicati sui social network ha riscontrato il 72% di pareri favorevoli all’uso della cannabis contro il glaucoma, contro il 18% di pareri sfavorevoli, questi ultimi provenienti in grandissima maggioranza da oftalmologi e media medici.

Sul piano legale, in Francia, la cannabis è classificata come stupefacente. Un quadro normativo disciplina l’uso medico di alcuni prodotti che ne derivano, ma riguarda un numero limitato di situazioni cliniche, di cui il glaucoma non fa parte, e nessun farmaco a base di cannabinoidi vi dispone di un’autorizzazione per questa indicazione. Se invece è interessato da un fattore di rischio, lo screening del glaucoma rientra, questo sì, in un percorso perfettamente stabilito.

Domande frequenti

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Questo articolo ha una finalità informativa e non sostituisce una visita medica. Le indicazioni, i benefici attesi e i rischi dipendono da ogni situazione individuale. Per qualsiasi domanda riguardante la sua vista, consulti un oculista.